Нефазодон ингибирует CYP3A, поэтому одновременное применение с субстратами CYP3A, такими как терфенадин или лоратадин, может привести к усилению воздействия этих препаратов. Потенциальным фармакодинамическим последствием является электрокардиографическое удлинение QTc, которое было связано с сердечной аритмией torsade de pointes. Поэтому была проведена клиническая фармакокинетико-фармакодинамическая оценка этого потенциального взаимодействия.

Использовалась рандомизированная, двойная слепая, двойная фиктивная, параллельная групповая схема с несколькими дозами. Были изучены здоровые мужчины и женщины, которым вводили дозы 60 мг терфенадина каждые 12 часов, 20 мг лоратадина один раз в день и 300 мг нефазодона каждые 12 часов. Описательная фармакокинетика (время достижения максимальной концентрации, максимальная концентрация и площадь под кривой зависимости концентрации от времени в плазме) использовалась для изучения взаимодействий между соответствующими исходными лекарственными средствами и метаболитами. Измеряемым фармакодинамическим параметром было удлинение QTc (среднее значение за интервал дозирования). Кинетический и динамический анализ был использован для изучения объединенных данных о концентрации и QTc с использованием линейной модели.

Сопутствующее лечение нефазодоном заметно увеличивало площадь интервала между дозами под кривой зависимости концентрации терфенадина от времени в плазме (среднее значение, 17.3 +/- 8.5 нг. мЛ/ч по сравнению 97.4 +/- 48.9 нг. мЛ/ч, P &lt,0,001) и карбокситерфенадин (среднее значение, 1.69 +/- 0.48 мкг. ч/мл по сравнению 2.88 +/- 0.53 мкг. ч/мЛ, P &lt,0,001) и умеренно увеличил дозу площадь интервала под кривой зависимости концентрации лоратадина от времени в плазме крови (среднее значение, 31.5 +/- 27.9 нг. ч/мл по сравнению 43.7 +/- 25.9 нг. ч/мл, P &lt, 0,014) и дескарбоэтоксилоратадин (среднее значение, 73.4 +/- 54.9 нг. ч/мл против 81.9 +/- 26.2 нг. ч/мЛ, P &lt,0,002). Среднее значение QTc не изменилось при применении только терфенадина, однако оно было заметно увеличено при одновременном применении нефазодона и терфенадина (среднее [90% доверительный интервал] удлинение 42,4 мс [34,2, 50,6 мс], P &lt, 0,05). Аналогичным образом, среднее значение QTc не изменилось при применении только лоратадина, однако оно было увеличено при одновременном применении нефазодона и лоратадина (21,6 мс [13,7, 29,4 мс], P &lt,0,05). Только нефазодон не изменял среднее значение QTc. QTc положительно коррелировало с концентрацией терфенадина в плазме крови (r (2) = 0,21, P = 0,0001). Аналогичным образом, QTc положительно коррелировал с концентрацией лоратадина в плазме крови (r (2) = 0,056, P = 0,0008), но с более пологим наклоном. Не было никакой связи между QTc и концентрацией нефазодона в плазме крови во время лечения только нефазодоном (r (2) = 0,002, незначимо).

У здоровых мужчин и женщин одновременное лечение нефазодоном в терапевтической дозе увеличивает воздействие как терфенадина, так и карбокситерфенадина. Это повышенное воздействие связано с заметным удлинением QTc, которое коррелирует с концентрацией терфенадина в плазме крови. Аналогичное взаимодействие происходит и с лоратадином, хотя оно имеет меньшую величину. Одновременное применение нефазодона с терфенадином могло предрасполагать людей к аритмии, связанной с удлинением QTc, torsade de pointes, когда терфенадин был доступен для клинического применения. Однако новое открытие заключается в том, что в контексте более высоких, чем клинически рекомендуемые суточные дозы (20 мг) лоратадина, одновременное применение с ингибитором метаболизма, таким как нефазодон, также может привести к удлинению QTc.

Авторы исследования: D R Abernethy, J T Barbey, J Franc, K S Brown, I Feirrera, N Ford, D E Salazar

Источник на английском языке

Отзывы пациентов на loratadine