Естественная изменчивость рН желудка или препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, может привести к снижению и большей вариабельности клинической фармакокинетики основных соединений в популяции пациентов.
Разработка альтернативных форм соли с улучшенной растворимостью и свойствами растворения может свести к минимуму этот недостаток.
В этой рукописи описан неклинический подход, включающий многочисленные исследования по моделированию биофармацевтической, in vitro и физиологически обоснованной фармакокинетической модели (PBPK), позволяющие выбрать альтернативную форму соли для данириксин (DNX, GSK1325756), фармацевтическое средство, разрабатываемое для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Гидробромидная соль DNX была идентифицирована как обладающая превосходными биофармацевтическими свойствами по сравнению со свободной основной формой (FB) в клинической разработке, и влияние перехода на гидробромидную соль (HBr) было предсказано путем интеграции неклинических данных в модель PBPK (с использованием GastroPlus™), чтобы обеспечить моделирование клинического воздействия препарата с Соли FB и HBr в отсутствие и в присутствии средства, снижающего выделение желудочной кислоты (омепразол, ингибитор протонной помпы (ИПП)). Последующее исследование фармакокинетики DNX в клиническом исследовании фазы 1, сравнивающем FB с солевыми формами HBr, подтвердило, что DNX HBr уменьшил вариабельность воздействия препарата и что на экспозицию не повлияло совместное применение PPI с DNX HB.
Таким образом, это тематическое исследование добавляет к удивительно немногочисленным примерам более растворимой соли слабого основания, что приводит к улучшению фармакокинетики человека и иллюстрирует явную клиническую пользу выбора соли при разработке лекарств.
Авторы исследования: Jackie C Bloomer, Claire Ambery, Bruce E Miller, Paul Connolly, Helen Garden, Nick Henley, Neil Hodnett, Sarah Keel, James L Kreindler, Richard S Lloyd, Wayne Matthews, John Yonchuk, Aili L Lazaar
Отзывы пациентов на omeprazole