Ксимелагатран – это пероральный прямой ингибитор тромбина, который в настоящее время находится в стадии клинической разработки для профилактики и лечения тромбоэмболических нарушений. После перорального приема ксимелагатран быстро всасывается и интенсивно биоконвертируется с помощью двух промежуточных продуктов (этил-мелагатрана и гидрокси-мелагатрана) в его активную форму, мелагатран. Исследования In vitro не показали никаких доказательств участия ферментов цитохрома Р450 (CYP) ни в биоактивации, ни в выведении мелагатрана.
Исследовать способность ксимелагатрана, промежуточных продуктов этил-мелагатрана и гидрокси-мелагатрана, а также мелагатрана ингибировать систему CYP in vitro и in vivo, а также влияние трех субстратов CYP на фармакокинетику мелагатрана in vivo.
Исследование Ингибирующие CYP свойства ксимелагатрана, промежуточных продуктов и мелагатрана были протестированы in vitro двумя различными методами с использованием гетерологично экспрессируемых ферментов или микросом печени человека. Диклофенак (CYP2C9), диазепам (CYP2C19) и нифедипин (CYP3A4) были выбраны для совместного применения с ксимелагатраном у здоровых добровольцев. Субъекты получали перорально ксимелагатран в дозе 24 мг и/или диклофенак в дозе 50 мг, 10-минутную внутривенную инфузию диазепама в дозе 0,1 мг/кг или нифедипина в дозе 60 мг. Определяли фармакокинетику мелагатрана, диклофенака, диазепама, N-десметилдиазепама и нифедипина в плазме крови при применении отдельно и в комбинации с ксимелагатраном.
В исследованиях in vitro не было показано ингибирования или только незначительного ингибирования ферментов CYP ксимелагатраном, промежуточными продуктами или мелагатраном, что позволяет предположить, что ксимелагатран не вызывает CYP-опосредованных взаимодействий между лекарственными средствами in vivo. Этот результат был подтвержден в ходе клинических исследований. Не было статистически значимых различий в фармакокинетике диклофенака, диазепама и нифедипина при одновременном применении с ксимелагатраном. Кроме того, не было статистически значимых различий в фармакокинетике мелагатрана при применении ксимелагатрана отдельно или в комбинации с диклофенаком, диазепамом или нифедипином.
Поскольку ксимелагатран не оказывал существенного влияния на печеночные изоферменты CYP, ответственные за метаболизм диклофенака, диазепама и нифедипина, разумно ожидать, что он не окажет влияния на метаболизм других лекарственных средств, метаболизируемых этими изоферментами. Кроме того, ожидается, что фармакокинетика мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана не будет изменена путем ингибирования или индукции CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4. В совокупности исследования in vitro и in vivo показывают, что при применении ксимелагатрана не следует ожидать метаболических взаимодействий между лекарственными средствами с участием основных ферментов CYP человека.
Авторы исследования: Eva Bredberg, Tommy B Andersson, Lars Frison, Annelie Thuresson, Susanne Johansson, Maria Eriksson-Lepkowska, Marita Larsson, Ulf G Eriksson
Отзывы пациентов на diclofenac
Отзывы пациентов на nifedipine