Хотя существенные доказательства подтверждают эффективность аспирина в химиопрофилактике колоректального рака, ключевые молекулярные механизмы неизвестны.
Для выяснения метаболических эффектов лечения аспирином в тканях толстой кишки человека был использован нецелевой метаболомический подход с масс-спектрометрией высокого разрешения.
Мы измерили 10 269 метаболических признаков в нормальных биопсиях слизистой оболочки, собранных при колоноскопии, примерно через 3 года рандомизированного лечения плацебо, 81 или 325 мг/сут аспирина у 325 участников исследования по профилактике полипов аспирином/фолиевой кислотой.
Линейная регрессия использовалась для выявления метаболических особенностей, связанных с аспирином, и сети анализ использовался для выявления путей и прогнозирования идентификации метаболитов.
Регрессия Пуассона использовалась для изучения метаболических особенностей, связанных с колоректальной аденомой ris.
Мы обнаружили 471 метаболическую особенность, связанную с аспирином.
Помимо карнитинового челнока, метаболические пути, связанные с аспирином, были в значительной степени различны для 81 мг аспирина (например, метаболизм пиримидина) и 325 мг (например, метаболизм арахидоновой кислоты). Среди метаболических особенностей, связанных с аспирином, мы обнаружили три, которые были связаны с риском развития аденомы и могли способствовать химиопрофилактическому эффекту лечения аспирином, и которые также ранее были связаны с колоректальным раком: креатинин, глицерин-3-фосфат и линолевая кислота.
Последние два из этих находятся в пути метаболизма глицерофосфолипидов, который был связан с приемом 81 мг аспирина и обеспечивает предшественники для синтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты до ингибирования циклооксигеназы аспирином.
И наоборот, количество метаболитов карнитина было увеличено при лечении аспирином и связано с увеличением риска развития аденомы.
Таким образом, наш подход к нецелевой метаболомике выявил новые метаболиты и пути, которые могут лежать в основе эффектов аспирина во время раннего колоректального канцерогенеза.
Авторы исследования: Elizabeth L Barry, Veronika Fedirko, Karan Uppal, Chunyu Ma, Ken Liu, Leila A Mott, Janet L Peacock, Michael N Passarelli, John A Baron, Dean P Jones