Для предотвращения побочных эффектов, связанных с химиотерапией, пациентам с раком яичников обычно назначают синтетические глюкокортикоиды, например дексаметазон. Однако доклинические данные свидетельствуют о том, что глюкокортикоиды подавляют опосредованный химиотерапией апоптоз в эпителиальных опухолях. Было показано, что антиапоптотические механизмы, лежащие в основе этой повышенной выживаемости, требуют усиления регуляции генов, способствующих выживанию, включая сывороточную и глюкокортикоид-регулируемую киназу 1 (SGK1) и map-киназу фосфатазу 1 (MKP1)/фосфатазу 1 двойной специфичности (DUSP1). Несмотря на обильные доклинические данные, корреляционных исследований у пациентов не проводилось. Поэтому мы оценили экспрессию антиапоптотических генов в образцах опухолей от пациентов, рандомизированных на дексаметазон или физиологический раствор. План эксперимента: Восемнадцать пациентов были рандомизированы перед исследовательской лапаротомией по поводу подозрения на рак яичников. Дексаметазон или физиологический раствор вводили внутривенно после анестезии. Образцы опухолей яичников и сальников собирали интраоперационно до и после инфузии. Образцы анализировали на гистологию и экспрессию глюкокортикоидных рецепторов методом иммуногистохимии. Уровни мРНК SGK1 и MKP1/DUSP1 определяли с помощью количественной ПЦР в реальном времени.
Обследовано десять пациентов. Через 30 мин после инфузии образцы опухолей от пяти пациентов, получавших дексаметазон, выявили среднюю индукцию мРНК SGK1 в 6,1 раза (SEM, +/-2,6) по сравнению только с 1,5 раза (SEM, +/-0,4) в образцах опухолей от пяти пациентов, получавших физиологический раствор (Р = 0,028). Средняя экспрессия мРНК MKP1/DUSP1 была увеличена в 8,2 раза (SEM, +/-2,9) после приема дексаметазона по сравнению с 1,1 раза (SEM, +/-0,4) после приема обычного физиологического раствора (Р = 0,009). Все образцы экспрессировали глюкокортикоидный рецептор.
Введение глюкокортикоидов пациентам связано с быстрым повышением экспрессии SGK1 и MKP1 в опухолях яичников. Это открытие подтверждает гипотезу о том, что фармакологические дозы глюкокортикоидов могут снижать эффективность химиотерапии у больных раком яичников за счет увеличения экспрессии антиапоптотических генов.
Авторы исследования: Amal Melhem, S Diane Yamada, Gini F Fleming, Bertha Delgado, Deanna R Brickley, Wei Wu, Masha Kocherginsky, Suzanne D Conzen
Отзывы пациентов на dexamethasone