Мужчин с неметастатическим раком предстательной железы высокого риска лечат андрогенной депривационной терапией (АДТ) в течение 3 лет, часто в сочетании с лучевой терапией. Мы проанализировали новые данные двух рандомизированных контролируемых исследований фазы 3, проведенных по многоступенчатому платформенному протоколу multiarm, чтобы оценить эффективность добавления абиратерона и преднизолона отдельно или с энзалутамидом к АДТ в этой популяции пациентов.
Эти открытые испытания 3-й фазы были проведены на 113 объектах в Великобритании и Швейцарии. Подходящие пациенты (без возрастных ограничений) имели высокий риск (определяемый как положительный узел или, если узел отрицательный, имеющий по крайней мере два из следующих: стадия опухоли T3 или T4, суммарный балл Глисона 8-10 и концентрация простат-специфического антигена [ПСА] ≥40 нг/мл) или рецидивирующий с признаки высокого риска (≤12 месяцев общей АДТ с интервалом ≥12 месяцев без лечения и концентрацией ПСА ≥4 нг/мл со временем удвоения <6 месяцев или концентрацией ПСА ≥20 нг/мл или узловым рецидивом) неметастатический рак предстательной железы и статус эффективности ВОЗ 0-2. Местная лучевая терапия (в соответствии с местными рекомендациями, 74 Гр в 37 фракциях на предстательную железу и семенные пузырьки или эквивалент с использованием гипофракционированных графиков) была предписана при отрицательном узле и рекомендована при положительном узле заболевания. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы (1:1) с использованием компьютеризированного алгоритма на одну АДТ (контрольная группа), которая могла включать хирургическое вмешательство и агонисты и антагонисты лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон, или пероральный прием абиратерона ацетата (1000 мг в день) и пероральный прием преднизолона (5 мг ежедневно, группа комбинированной терапии). Во втором исследовании без перекрывающихся контрольных групп группа комбинированной терапии также получала энзалутамид (160 мг ежедневно перорально). АДТ назначалась в течение 3 лет, а комбинированная терапия — в течение 2 лет, за исключением случаев, когда местная лучевая терапия была пропущена, когда лечение можно было проводить до прогрессирования. В этом первичном анализе мы использовали методы мета-анализа для объединения событий из обоих испытаний. Первичной конечной точкой этого мета-анализа была выживаемость без метастазирования. Вторичными конечными точками были общая выживаемость, специфическая для рака предстательной железы выживаемость, выживаемость без биохимических сбоев, выживаемость без прогрессирования, а также токсичность и нежелательные явления. Для 90% мощности и односторонней частоты ошибок типа 1, установленной на 1·25%, для определения целевого коэффициента риска для улучшения выживаемости без метастазов, равного 0·75, потребовалось приблизительно 315 случаев выживаемости без метастазов в контрольных группах. Эффективность оценивалась в популяции, намеревающейся лечиться, и безопасность в соответствии с начатым лечением в рамках рандомизированного распределения. ПАНИЧЕСКОЕ БЕГСТВО зарегистрировано в ClinicalTrials.gov , NCT00268476, и с реестром ISRCTN, ISRCTN78818544. Результаты: В период с 15 ноября 2011 года по 31 марта 2016 года 1974 пациента были случайным образом распределены на лечение. В первом исследовании 455 человек были отнесены к контрольной группе и 459 — к комбинированной терапии, а во втором исследовании, которое включало энзалутамид, 533 человека были отнесены к контрольной группе и 527 — к комбинированной терапии. Средний возраст во всех группах составил 68 лет (IQR 63-73), а средний уровень ПСА 34 нг/мл (14·7-47), 774 (39%) из 1974 пациентов у них был положительный результат на узел, и 1684 (85%) планировали пройти лучевую терапию. При медиане наблюдения 72 месяца (60-84) было зарегистрировано 180 случаев выживаемости без метастазирования в группах комбинированной терапии и 306 в контрольных группах. Выживаемость без метастазов была значительно выше в группах комбинированной терапии (медиана не достигнута, IQR не поддается оценке [NE]-NE), чем в контрольных группах (не достигнута, 97-NE, отношение рисков [ОР] 0·53, 95% ДИ 0·44-0·64 , р<,0·0001). 6-летняя выживаемость без метастазов составила 82% (95% ДИ 79-85) в группе комбинированной терапии и 69% (66-72) в контрольной группе. Не было никаких доказательств
разницы в выживаемости без метатазирования при одновременном применении энзалутамида и абиратерона ацетата по сравнению с приемом только абиратерона ацетата (ЧСС взаимодействия 1·02, 0·70-1·50, p=0·91) и отсутствие признаков гетерогенности между испытаниями (I2 p=0·90). Общая выживаемость (медиана не достигнута [IQR NE-NE] в группах комбинированной терапии против не достигнута [103-NE] в контрольных группах, ОР 0·60, 95% ДИ 0·48-0·73 , p<,0·0001), специфическая выживаемость при раке предстательной железы (не достигнуто [NE-NE] против не достигнуто [NE-NE], 0·49, 0·37-0·65, p<,0·0001), выживаемость без биохимических сбоев (не достигнута [NE-NE] против 86 месяцев [83-NE], 0·39, 0·33-0·47 , p<,0·0001) и выживаемость без прогрессирования (не достигнуто [NE-NE] против не достигнуто [103-NE], 0·44, 0·36-0·54, p<,0·0001) также были значительно дольше в группах комбинированной терапии, чем в контрольных группах. Нежелательные явления 3-й степени или выше в течение первых 24 месяцев были, соответственно, зарегистрированы у 169 (37%) из 451 пациента и 130 (29%) из 455 пациентов в группах комбинированной терапии и контрольной группе исследования абиратерона, соответственно, и у 298 (58%) из 513 пациентов и 172 (32%) из 533 пациентов из групп комбинированной терапии и контрольной группы исследования абиратерона и энзалутамида соответственно. Двумя наиболее частыми событиями, более частыми в группах комбинированной терапии, были артериальная гипертензия (исследование абиратерона: 23 (5%) в группе комбинированной терапии и шесть (1%) в контрольной группе, исследование абиратерона и энзалутамида: 73 (14%) и восемь (2%) соответственно) и аланиновый трансаминит (исследование абиратерона: 25 (6%) в группе комбинированной терапии и один (<1%) в контрольной группе, исследование абиратерона и энзалутамида: 69 (13%) и четыре (1%) соответственно). Сообщалось о семи нежелательных явлениях 5-й степени: ни одного в контрольных группах, три в группе абиратерона ацетата и преднизолона (по одному случаю аденокарциномы прямой кишки, легочного кровотечения и нарушения дыхания) и четыре в группе абиратерона ацетата и преднизолона с энзалутамидом (по два случая септического шока и внезапной смерти).). Интерпретация: Среди мужчин с неметастатическим раком предстательной железы высокого риска комбинированная терапия связана со значительно более высокими показателями выживаемости без метастазов по сравнению с одной только АДТ. Абиратерона ацетат с преднизолоном следует рассматривать в качестве нового стандартного лечения для этой популяции. Финансирование: Cancer Research UK, Британский Совет медицинских исследований, Швейцарская группа клинических исследований рака, Janssen и Astellas.
Авторы исследования: Gerhardt Attard, Laura Murphy, Noel W Clarke, William Cross, Robert J Jones, Christopher C Parker, Silke Gillessen, Adrian Cook, Chris Brawley, Claire L Amos, Nafisah Atako, Cheryl Pugh, Michelle Buckner, Simon Chowd
Отзывы пациентов на abiraterone
Отзывы пациентов на enzalutamide