Пергексилин использовался для лечения гипертрофической кардиомиопатии.
В дополнение к его действию на карнитин-пальмитоилтрансферазу-1, он оказывает смешанное действие на ионные каналы за счет ингибирования нескольких сердечных ионных токов.
Эффекты на сердечные ионные каналы, выраженные у млекопитающих клетки анализировали с использованием метода ручного зажима, длительность потенциала действия (APD) измеряли в желудочковых трабекулах человеческих донорских сердец, а эффекты электрокардиограммы оценивали у здоровых людей в тщательном исследовании QT (TQT).
Пергексилин блокировал несколько сердечных ионных токов в концентрациях в терапевтическом диапазоне (150-600 нг/мл) с IC50 для hCav1.2 ∼ hERG <, поздний hNav1.5. Значительное сокращение APD наблюдалось в кардиомиоцитах, обработанных пергексилином.
Исследование TQT было проведено с пилотной частью на 9 испытуемых для оценки схемы дозирования, которая позволила бы достичь терапевтической и супратерапевтической концентрации пергексилина в плазме крови на 4 и 6 дни соответственно.
Руководствуясь результатами пилотного исследования, 104 испытуемых были включены в параллельно разработанную часть с вложенное перекрестное сравнение для положительного контраста.
Пергексилин вызывал удлинение QTc с наибольшим эффектом на ΔΔQTcF, 14,7 миллисекунд при терапевтических концентрациях и 25,6 миллисекунд при супратерапевтических концентрациях, а также положительный и статистически значимый наклон зависимости концентрация-ΔΔQTcF (0,018 миллисекунд на нг/мл, 90%ДИ, 0,0119-0,0237 миллисекунд на нг/мл). Напротив, интервал JTpeak был сокращен с отрицательной зависимостью концентрация-JTpeak, что согласуется с многоканальным блоком.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, приводит ли это к низкому проаритмическому риску.
Авторы исследования: Mark G Midei, Borje Darpo, Greg Ayers, Randy Brown, Jean-Philippe Couderc, William Daly, Georg Ferber, Philip T Sager, A John Camm