Ксимелагатран, пероральный прямой ингибитор тромбина, быстро биоконвертируется в мелагатран, его активную форму. Целью этого популяционного анализа было охарактеризовать фармакокинетику мелагатрана и его влияние на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), показатель времени свертывания крови ex vivo, у пациентов ортопедической хирургии, последовательно получающих подкожный мелагатран и пероральный ксимелагатран в качестве профилактики венозной тромбоэмболии. Для поддержки разработки основного исследования по определению дозы было изучено влияние индивидуальной дозы, основанной на массе тела и расчетном клиренсе креатинина. Дизайн и методы: Были проанализированы объединенные данные, полученные в трех исследованиях с использованием малых доз. Пациенты получали введение два раза в день, либо только подкожно мелагатрана, либо последовательный режим подкожного введения мелагатрана с последующим пероральным приемом ксимелагатрана, в течение 8-11 дней, начиная непосредственно перед началом операции. Нелинейное моделирование смешанных эффектов было использовано для оценки обширных данных фармакокинетики мелагатрана (3326 наблюдений) и фармакодинамического эффекта на АЧТВ (2319 наблюдений) в образцах от 216 пациентов, собранных в трех исследованиях с определением дозы. Фармакокинетические и фармакодинамические модели были подтверждены с использованием разреженных данных, собранных в подгруппе из 319 пациентов, включенных в основное исследование по определению дозы. Влияние индивидуальной дозы на фармакокинетическую и фармакодинамическую вариабельность оценивали с помощью моделирования фармакокинетико-фармакодинамической модели.
Фармакокинетика мелагатрана хорошо описывалась однокомпонентной моделью с абсорбцией первого порядка как после подкожного введения мелагатрана, так и после приема ксимелагатрана внутрь. Клиренс мелагатрана коррелировал с функцией почек, оцениваемой по расчетному клиренсу креатинина. Средний популяционный клиренс (клиренс креатинина 70 мл/мин) составил 5,3 и 22,9 л/ч для подкожных и пероральных препаратов соответственно. Биодоступность мелагатрана после приема внутрь ксимелагатрана по сравнению с подкожным мелагатраном составила 23%. На объем распределения влияла масса тела. Для пациента с массой тела 75 кг средние оценки популяции составили 15,5 и 159 л для подкожных и пероральных препаратов соответственно. Взаимосвязь между АЧТВ и концентрацией мелагатрана в плазме хорошо описывалась степенной функцией с более крутым наклоном во время и в начале после операции, но без влияния каких-либо ковариат. Моделирование показало, что индивидуальная дозировка, основанная на клиренсе креатинина или массе тела, не оказывает клинически значимого влияния на вариабельность фармакокинетики мелагатрана или на влияние на АЧТВ.
Относительно низкое влияние индивидуальной дозы на фармакокинетическую и фармакодинамическую вариабельность мелагатрана подтверждает использование режима фиксированных доз. в изученной популяции пациентов ортопедической хирургии, в том числе с легкой и умеренной почечной недостаточностью.
Авторы исследования: Ulf G Eriksson, Jaap W Mandema, Mats O Karlsson, Lars Frison, Per Olsson Gisleskog, Ulrika Wählby, Bengt Hamrén, David Gustafsson, Bengt I Eriksson