Ксимелагатран — это пероральный прямой ингибитор тромбина, который в настоящее время находится в стадии клинической разработки в качестве антикоагулянта для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний. После перорального приема ксимелагатран быстро всасывается и биоконвертируется в свою активную форму — мелагатран.
Изучить влияние тяжелой почечной недостаточности на фармакокинетику и фармакодинамику мелагатрана после подкожного введения мелагатрана и перорального ксимелагатрана. Дизайн исследования: Это было слепое рандомизированное перекрестное исследование с 2 учебными днями, разделенными периодом вымывания в 1-3 недели. В исследование были включены двенадцать добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью и 12 добровольцев контрольной группы с нормальной функцией почек, средняя (диапазон) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составила 13 (5-24) и 86 (70-105) мл/мин соответственно. Все добровольцы получили в рандомизированной последовательности подкожную инъекцию мелагатрана в дозе 3 мг и таблетку ксимелагатрана в дозе 24 мг с немедленным высвобождением. Образцы крови отбирали до 12 и 14 часов после введения подкожной и пероральной доз, соответственно, для определения концентрации мелагатрана в плазме и активированного частичного тромбопластинового времени (APTT), измерения времени свертывания ex vivo. Мочу собирали в течение 24 часов после каждой дозы для определения концентрации мелагатрана.
У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью площадь под кривой зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC) и период полувыведения мелагатрана были значительно выше, чем в контрольной группе с нормальной функцией почек. Средние оценки по методу наименьших квадратов отношения средней AUC для добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью и контрольной группы (95% доверительные интервалы) составили 4,03 (3,29-4,93) после подкожного введения мелагатрана и 5,33 (3,76-7,56) после перорального приема ксимелагатрана. Этот результат был связан со снижением почечного клиренса (CL(R)) мелагатрана, который линейно коррелировал со СКФ. В группах с тяжелой почечной недостаточностью и в контрольной группе, соответственно, средняя CL(R) мелагатрана составляла 12,5 и 81,3 мл/мин после подкожного введения мелагатрана и 14,3 и 107 мл/мин после перорального введения ксимелагатрана. Наблюдалась нелинейная зависимость между соотношением АЧТВ (значение АЧТВ после приема/до приема) и концентрацией мелагатрана в плазме крови. Статистически значимый более высокий наклон зависимости концентрация-эффект, описываемый линейной регрессией отношения АЧТВ к квадратному корню из концентрации мелагатрана в плазме крови, был оценен для группы с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с контрольной группой, однако увеличение наклона было незначительным, и оцененные различия в отношении АЧТВ между группы в исследуемом диапазоне концентраций составляли менее 10% и не считались клинически значимыми. Ксимелагатран и мелагатран хорошо переносились в обеих группах.
После подкожного введения мелагатрана и перорального ксимелагатрана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдалось значительно более высокое воздействие мелагатрана и более длительный период полувыведения из-за более низкого CL(R) мелагатрана по сравнению с контрольной группой с нормальной функцией почек, что позволяет предположить, что снижение дозы и/или увеличение увеличение интервала введения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью было бы целесообразным.
Авторы исследования: Ulf G Eriksson, Susanne Johansson, Per-Ola Attman, Henrik Mulec, Lars Frison, Gunnar Fager, Ola Samuelsson