Межиндивидуальная вариабельность метаболизма и распределения лекарств является распространенным явлением как в доклинических, так и в клинических исследованиях.
Лозартан и его активный метаболит EXP3174 имеют высокую степень межиндивидуальных различий в концентрациях в крови, которые влияют на эффективность препарата и побочные эффекты.
Фармакометаболомика все чаще применяется для прогнозирования реакции на лекарства путем анализа различий в метаболическом профиле.
Метаболический фенотип до введения дозы был исследован для интерпретации межиндивидуальных вариаций характеристик метаболизма лозарта.
1-часовой ядерный магнитный резонанс (ЯМР) метаболические профили на основе спектроскопии были выполнены на 36 здоровых китайских добровольцах мужского пола путем измерения их образца плазмы перед введением дозы.
После перорального приема лозартана концентрации лозартана и его биологически активного метаболита EXP3174 контролировали методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LC-MS). Ортогональная частичная модель наименьших квадратов (O-PLS) была проведена для выбора потенциальных биомаркеров, которые в значительной степени способствовали межиндивидуальным вариациям в особенностях метаболизма, путем анализа соотношения параметров фармакокинетики (PK) его метаболита к исходному dru.
Потенциальные метаболиты, такие как глицин, фосфорилхолин, холин, креатин, креатинин, лактат, цитрат, α-глюкоза и липиды показали сильную корреляцию с особенностями метаболизма losarta.
Кроме того, анализ путей показал, что базовый метаболизм липидов, путь глицина, серина и треонина, а также путь метаболизма гликолиза или глюконеогенеза. были в значительной степени связаны с соотношением параметров PK EXP3174 и losarta.
Была построена пошаговая множественная линейная регрессия (MLR) для исследования потенциальной роли выбранных биомаркеров в прогнозировании индивидуальных характеристик метаболизма losarta.
Эти результаты показали, что индивидуальные метаболические характеристики перед введением дозы могут быть полезным подходом для характеристики индивидуальных различий в характеристиках метаболизма лозартана и, следовательно, для ускорения индивидуального подбора дозы в дальнейших клинических исследованиях.
Авторы исследования: Chenjie He, Yongbin Liu, Yicheng Wang, Jie Tang, Zhirong Tan, Xi Li, Yao Chen, Yuanfei Huang, Xiaoping Chen, Dongsheng Ouyang, Honghao Zhou, Jingbo Peng