Во время рандомизированного клинического испытания фазы 1 препарат-кандидат, PF-04895162 (ICA-105665), вызывал повышение уровня трансаминаз (≥ 1 степени) у шести из восьми здоровых субъектов, получавших 300 мг два раза в день в течение 2 недель (NCT01691274). Это было неожиданно, поскольку исследования на крысах (<, 6 месяцев) и обезьянах-циномолгусах (<, 9 месяцев), получавших до 100 мг/кг/сут, не выявили печень в качестве целевой организации.
Механические исследования показали, что PF-04895162 обладает низким цитотоксическим потенциалом в гепатоцитах человека, но ингибировал функцию митохондрий печени и транспорт белка экспорта желчных солей (BSEP).
Клиническая значимость этих постулируемых механизмов повреждения печени была исследована у трех пациентов, получавших лечение, которые согласились на анализ остаточного фармакокинетического образца плазмы.
По сравнению с не ответивший, два субъекта с повышением уровня трансаминаз показали более высокие уровни miRNA122 и общих/конъюгированных форм желчных кислот, в то время как один продемонстрировал нарушение постпрандиального клиренса системной желчной кислоты.
Повышенные соотношения таурина и глицина, конъюгированных с неконъюгированными желчными кислотами, наблюдались у двух субъектов, у одного до начала повышенный уровень трансаминаз.
Основываясь на сродстве конъюгированных форм желчных кислот к транспорту BSEP, профиль конъюгированных/неконъюгированных форм желчных кислот в плазме крови соответствовал ингибированию BSEP. Эти данные в совокупности предполагают, что повреждение печени человека PF-04895162 было вызвано изменениями в обработке желчных кислот, вызванными двойным ингибированием BSEP/митохондрий, двумя важными факторами риска, связанными с лекарственно-индуцированным повреждением печени у человека.
Изменения в системном составе желчных кислот были более важными, чем общие желчные кислоты, в проявлении клинического повреждения печени и могут быть очень ранним биомаркером ингибирования BSEP.
Авторы исследования: Michael D Aleo, Jiri Aubrecht, Paul D Bonin, Deborah A Burt, Jennifer Colangelo, Lina Luo, Shelli Schomaker, Rachel Swiss, Simon Kirby, Greg C Rigdon, Pinky Dua