Кодеин/парацетамол (C/P) и левомепромазин (L) часто назначаются совместно для лечения острой боли в спине, но эффективность/результативность этой комбинированной лекарственной терапии не оценивалась. Деметилирование кодеина до морфина катализируется полиморфным ферментом цитохромом P450 2D6 (CYP2D6), известным ингибитором которого является левомепромазин (метотримепразин). Целью этого исследования было выяснить, ингибирует ли низкие дозы левомепромазина образование морфина из кодеина в популяции пациентов с гомозиготными экстенсивными (EM) и гетерозиготными экстенсивными (HEM) метаболизаторами CYP2D6.
Наша когорта пациентов состояла из 29 пациентов, госпитализированных по поводу острой боли в спине, которые были рандомизированы на 24-часовое лечение либо C/P (60 мг кодеина + 1000 мг парацетамола) четыре раза в день, либо L+C/P (левомепромазин 5 + 5 + 5 + 10 мг + C/P) четыре раза в день. После нулевого отбора мочи (исходный уровень) начинали лечение и собирали мочу в течение 24 часов. Образцы крови были позже генотипированы на полиморфизмы CYP2D6*3, *4 и *6 с помощью ПЦР (система LightCycler) и на полиморфизм *5 с использованием длительной ПЦР, чтобы идентифицировать EM и HEM и исключить плохие метаболизаторы CYP2D6. Образцы мочи анализировали с помощью иммуноанализа CEDIA и газовой хроматографии-масс-спектрометрии после ферментативного гидролиза конъюгатов глюкуронидов. Коэффициенты О-деметилирования кодеина рассчитывали как гидролизованные (общие) концентрации морфина/морфин + кодеин. Двадцать два пациента соответствовали критериям включения, из которых десять были EM (пять C/P и пять L+C/P) и двенадцать были HEM (шесть C/P и шесть L+C/P) для функциональных аллелей CYP2D6. В группе ЭМ медиана коэффициента О-деметилирования была значительно выше (Р = 0,016, тест Манна-Уитни) после лечения C/P (0,092, диапазон 0,041-0,096), чем после лечения L+C/P (0,031, диапазон 0,009-0,042). Однако не было никакой существенной разницы между этими двумя видами лечения ни в группе HEM [n = 12, 0,024 (диапазон 0,011-0,042) против 0,026 (диапазон 0,009-0,041), соответственно, P = 1,00], ни в комбинированной группе EM/HEM [11 C/P + 11 L+C/P, 0,041 (диапазон 0,011-0,096) против 0,030 (диапазон 0,009-0,042) соответственно, P = 0,122].
Наше исследование выявило значительное ингибирование O-деметилирования кодеина до морфина у гомозиготных EM CYP2D6, получавших низкие дозы левомепромазина и кодеин/парацетамол, по сравнению с лечением только кодеином/парацетамолом. Никаких существенных различий не было обнаружено ни в HEM, ни в смешанной и гетерогенной группе EM/HEM. У пациентов, которым назначают эту комбинацию препаратов, количество морфина, образующегося в результате О-деметилирования кодеина, может быть недостаточным для эффективного обезболивания. Терапевтический эффект кодеина при лечении острой боли в спине следует оценивать с левомепромазином и без него.
Авторы исследования: M Vevelstad, S Pettersen, C Tallaksen, O Brørs
Отзывы пациентов на paracetamol
Отзывы пациентов на levomepromazine