Исследовать, на какие метаболические пути нацелен ингибитор натрий-глюкозного ко-транспортера-2 дапаглифлозин, чтобы изучить молекулярные процессы, участвующие в его защитных эффектах для почек.
Несмещенный масс-спектрометрический анализ метаболомики плазмы был проведен на исходных и последующих (12-я неделя) образцах из исследования EFFECT II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неалкогольной жировой болезнью печени, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут (n = 19) или плацебо (n = 6). Транскриптомные сигнатуры из канальцевых компартментов были идентифицированы из биопсий почек, собранных у пациентов с диабетической болезнью почек (DKD) (n = 17) и здоровых контрольных групп (n = 30) из Европейского биобанка кДНК почек. Метаболиты сыворотки, которые значительно изменились после 12 недель приема дапаглифлозина, были сопоставлены с сетью взаимодействия метаболит-белок. Затем эти белки были связаны с внутрипочечными транскриптами, которые были связаны с DKD или расчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR). Подвергшиеся воздействию метаболиты и их белок-кодирующие транскрипты были проанализированы на наличие обогащенных путей.
Из всех измеренных (n = 812) метаболитов 108 изменились (P < 0,05) во время лечения дапаглифлозином и 74 могут быть связаны с 367 уникальными белками/генами. Анализ внутрипочечной экспрессии мРНК генов, кодирующих белки, ассоциированные с метаболитами, с использованием биопсий почек позволил выявить 105 генов, которые были значительно связаны с рСКФ у пациентов с ДКБ, и 135 генов, которые были дифференциально экспрессированы у пациентов с ДКБ и контрольной группой. Комбинация метаболитов и транскриптов идентифицировала четыре обогащенных пути, на которые влиял дапаглифлозин и которые были связаны с рСКФ: деградация глицина (функция митохондрий), цикл TCA II (энергетический метаболизм), биосинтез L-карнитина (энергетический метаболизм) и суперпутевой метаболизм цитруллина (синтаза оксида азота и эндотелиальная функция).
Наблюдаемые молекулярные пути, на которые нацелен дапаглифлозин и которые связаны с DKD, предполагают, что модификация молекулярных процессов, связанных с энергетическим метаболизмом, функцией митохондрий и функцией эндотелия, может способствовать его защитному эффекту для почек.
Авторы исследования: Skander Mulder, Ann Hammarstedt, Sunil B Nagaraj, Viji Nair, Wenjun Ju, Jonatan Hedberg, Peter J Greasley, Jan W Eriksson, Jan Oscarsson, Hiddo J L Heerspink
Отзывы пациентов на dapagliflozin