Целью данного исследования была разработка основанной на механизме фармакодинамической модели, которая характеризует антитромбоцитарные эффекты аспирина (ацетилсалициловой кислоты) и ибупрофена отдельно и в комбинации.
Десять здоровых добровольцев были включены в однослепое рандомизированное трехстороннее перекрестное исследование. Лечение состояло из однократного приема внутрь аспирина (325 мг) и ибупрофена (400 мг) и одновременного приема аспирина (325 мг) и ибупрофена (400 мг). Агрегацию тромбоцитов цельной крови Ex vivo, индуцированную коллагеном (1 мкг/мл) или арахидоновой кислотой (0,5 ммоль/л), измеряли методом импедансной агрегометрии. Разработка модели и оценка параметров популяции были выполнены с использованием нелинейного моделирования со смешанными эффектами, реализованного в NONMEM.
После лечения аспирином было достигнуто относительно полное ингибирование агрегации тромбоцитов (примерно 77% ингибирования в течение 2 часов), а возврат к исходным значениям произошел в течение 72-96 часов после приема препарата. Напротив, лечение ибупрофеном отдельно или в комбинации с аспирином приводило к временному ингибированию агрегации тромбоцитов, при этом полное восстановление наблюдалось через 6-8 часов. Окончательная фармакодинамическая модель была основана на обороте фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и включала необратимое ингибирование аспирином и обратимые связывающие и антитромбоцитарные эффекты ибупрофена. Временные профили отклика всех трех исследуемых групп были хорошо описаны окончательной моделью, и параметры были оценены с хорошей точностью. Константа кажущейся скорости оборота для COX-1 (kout) и константа скорости необратимого ингибирования для аспирина (K) были оценены в 0,0209 ч(-1) и 0,152 (мг/л) (-1).ч(-1), с межиндивидуальной вариабельностью 30,6% и 26,2% соответственно. Моделирование было использовано для оценки влияния клинически значимых схем приема ибупрофена на антитромбоцитарный эффект аспирина, подтверждая клинические сообщения о том, что антитромбоцитарный эффект аспирина блокируется при многократном приеме ежедневных доз ибупрофена, даже если они принимаются после приема аспирина.
Была разработана фармакодинамическая модель, основанная на механизме, которая характеризует антитромбоцитарные эффекты аспирина и ибупрофена, отдельно и одновременно, и предсказывает значительное ингибирование антитромбоцитарных эффектов аспирина в присутствии типичного режима дозирования ибупрофена.
Авторы исследования: Ying Hong, Fran M Gengo, Michelle M Rainka, Vernice E Bates, Donald E Mager