В двух открытых исследованиях I фазы на здоровых людях оценивалось, влияет ли одновременное применение с ингибиторами CYP3A4/CYP2C19, итраконазолом/флуконазолом (исследование A) или индуктором CYP3A4, рифампицином (исследование B), на экспозицию, безопасность/переносимость и фармакокинетику селуметиниба и его метаболита N-десметила селуметиниб.
В исследовании A (n = 26) испытуемые получали однократную дозу селуметиниба в дозе 25 мг и после 4 дней промывания были рандомизированы на лечение 1 (итраконазол по 200 мг два раза в день в дни 1-11) или лечение 2 (флуконазол 400 мг в день 1 затем 200 мг/сут на 2-11-й день) плюс одновременное введение однократной дозы селуметиниба в дозе 25 мг на 8-й день (селуметиниб вводился в шахматном порядке через 4 ч после приема итраконазола/флуконазола), через двадцать один день после выписки/вымывания, субъекты получали альтернативное лечение. В исследовании B (n = 22) испытуемые получали однократную дозу селуметиниба 75 мг (1-й день), затем рифампицин 600 мг/сут (4-14-й дни) плюс однократную дозу селуметиниба 75 мг на 12-й день. Был проведен фармакокинетический анализ и оценка безопасности.
Селуметиниб, назначаемый одновременно с итраконазолом, флуконазолом (селуметиниб вводился в виде ступенчатой дозы через 4 ч после приема итраконазола/флуконазола) или рифампицином, хорошо переносился. Экспозиция селуметиниба была выше при одновременном применении с итраконазолом или флуконазолом (площадь под кривой концентрация-время в плазме (AUC) увеличилась на 49 и 53% соответственно, максимальная концентрация в плазме (C max) увеличилась на 19 и 26% соответственно), но ниже при одновременном применении с рифампицином (AUC и C max снизился на 51 и 26% соответственно) по сравнению с селуметинибом, принимаемым отдельно. Одновременное применение с итраконазолом или рифампицином снижало AUC N-десметилселуметиниба (0-t) (11 и 55% соответственно) и C max (25 и 18% соответственно), при применении флуконазола AUC(0-t) увеличивалась на 40%, но не оказывало влияния на C макс.
Одновременное применение ингибиторов CYP3A4/CYP2C19, вероятно, увеличит воздействие селуметиниба, в то время как индукторы CYP3A4, вероятно, уменьшат его воздействие.
Авторы исследования: Angela W Dymond, Karen So, Paul Martin, Yifan Huang, Paul Severin, David Mathews, Eleanor Lisbon, Gabriella Mariani
Отзывы пациентов на fluconazole
Отзывы пациентов на itraconazole
Отзывы пациентов на rifampicin
Отзывы пациентов на selumetinib