Многим пациентам с шизофренией требуются высокие дозы лекарств для лечения их продолжающихся психотических симптомов. Теории глутамата и результаты исследований, показывающие эффективность саркозина, эндогенного, неселективного ингибитора обратного захвата глицина, опосредуемого GlyT1, предлагают альтернативный подход. Мы предприняли программу испытаний SearchLyte для изучения эффективности битопертина, селективного ингибитора обратного захвата глицина, опосредованного GlyT1, в качестве дополнительного лечения к текущему антипсихотическому лечению.
SearchLyte состоял из трех рандомизированных, двойных слепых, параллельных групповых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследований фазы 3, проведенных в амбулаторных клиниках Азии, Европы, Северной и Южной Америки (TwiLyte проведено в 109 местах, NightLyte в 84 и MoonLyte в 87). Участниками были амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте не менее 18 лет, соответствующие критериям DSM-IV для шизофрении с субоптимально контролируемыми положительными симптомами, несмотря на лечение нейролептиками. Критерии включения включали общий балл по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) не менее 70 и стабильность антипсихотического лечения в течение последних 12 недель перед рандомизацией. Ключевые критерии исключения включали соответствие критериям симптоматической ремиссии или предшествующего лечения ингибитором GlyT1 или любым другим исследуемым препаратом. После скрининга или 4-недельного периода проспективной стабилизации мы случайным образом распределили участников (1:1:1) на 12-недельное двойное слепое лечение либо плацебо, либо одной из двух фиксированных доз битопертина перорально один раз в день (10 или 20 мг в TwiLyte и NightLyte, 5 или 10 мг в MoonLyte), добавленной к их текущему антипсихотическому лекарству. После завершения 12-недельного лечения дизайн исследования допускал дополнительное двойное слепое лечение в течение 40 недель для оценки сохранения эффекта, за которым следовал рандомизированный 4-недельный период вымывания для оценки эффекта отмены. Впоследствии всем пациентам была предоставлена возможность получать лечение битопертином в течение 3-летнего наблюдения. Первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение по сравнению с исходным уровнем показателя PANSS Positive Symptom Factor Score (PSFS) на 12-й неделе, проанализированное в модифицированной популяции с намерением лечить. Испытания были зарегистрированы на ClinicalTrials.gov (номера NCT01235520 [TwiLyte], NCT01235585 [MoonLyte] и NCT01235559 [NightLyte]). Результаты: В период с 19 ноября 2010 года по 12 декабря 2014 года мы случайным образом распределили на лечение 1794 пациента, из которых 1772 были пролечены и проанализированы. MoonLyte был прекращен в сентябре 2014 года на основании результатов анализа бесполезности. Во всех исследованиях и группах лечения большинство пациентов завершили 12 недель лечения (505 в TwiLyte, 517 в NightLyte и 506 в MoonLyte). Только в одном исследовании, NightLyte, была достигнута первичная конечная точка, в которой PSFS PANSS значительно отличалась от плацебо на 12-й неделе, и только в группе 10 мг: средняя разница в баллах -1·37, 95% ДИ -2·27 до -0·47, p=0·0028. Улучшения по сравнению с исходным уровнем для группы битопертина в дозе 20 мг в Nightlyte не были значительными по сравнению с плацебо: -3·77, 95% ДИ от -4·40 до -3·14, p=0·3142. Результаты двух других исследований также не отличались от плацебо (TwiLyte 0·58, 95% ДИ от -0·34 до 1·50, p=0·22 для 10 мг и 0·43, от -0·49 до 1·36, p=0·36 для 20 мг, MoonLyte 0·06, 95% ДИ от -0·79 до 0·92, р=0·88 для 5 мг и 0·44, от -0·41 до 1·28, р=0·31 для 10 мг). Ответы на плацебо варьировались в разных исследованиях и, возможно, способствовали различиям в эффективности между исследованиями. За 12-недельный период лечения произошло четыре смерти: три в НайтлАйте (кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, отравление алкоголем и связанная с этим травма головы, а также завершенное самоубийство) и одна в МунлАйте (инфаркт миокарда у пациента с ранее существовавшими факторами риска). Только смерть в результате самоубийства была признана связанной с исследуемым препаратом. Частота серьезных нежелательных явлений была низкой в группах лечения во всех трех исследованиях, психические расстройства были наиболее часто регистрируемыми серьезными нежелательными явлениями и наиболее частой причиной нежелательных явлений, приводящих к прекращению ле
чения. Интерпретация: Только одна из шести групп активного лечения в трех исследованиях показала преимущество дополнительного приема битопертина перед плацебо для лечения неоптимально контролируемых симптомов шизофрении. Небольшое улучшение, связанное с приемом битопертина, в сочетании с различной реакцией на плацебо, позволяет предположить, что дополнительное лечение битопертином может принести лишь скромную пользу лицам с неоптимальной реакцией на нейролептики, если таковая имеется. Финансирование: Ф. Хоффманн-Ла Рош.
Авторы исследования: Dragana Bugarski-Kirola, Nakao Iwata, Snjezana Sameljak, Carol Reid, Thomas Blaettler, Laurie Millar, Tiago Reis Marques, George Garibaldi, Shitij Kapur