Ингибиторы протонной помпы (ИПП) широко назначаются для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). В нескольких мета-аналитических исследованиях сообщалось о связи между длительным приемом ИПП и серьезными нежелательными сердечно-сосудистыми явлениями. Однако взаимодействие ИПП с биологическими молекулами, участвующими в здоровье сердечно-сосудистой системы, охарактеризовано не полностью. Диметиларгининдиметиламиногидролаза (DDAH) представляет собой сердечно-сосудистый фермент, экспрессируемый в кардиомиоцитах и других типах соматических клеток в одном из двух изотипов (DDAH1 и DDAH2) для метаболизма асимметричного диметиларгинина (ADMA), фактора сердечно-сосудистого риска и конкурентного ингибитора синтаз оксида азота (NOSs).
Мы провели высокопроизводительный скрининг лекарств из более чем 130 000 малых молекул, чтобы обнаружить человеческие ингибиторы DDAH1, и обнаружили, что ИПП непосредственно ингибируют DDAH1. Мы экспрессировали и очистили фермент для структурных и масс-спектрометрических исследований протеомики, чтобы понять, как прототип PPI, эзомепразол, взаимодействует с DDAH1. Мы также провели исследования молекулярного докинга для моделирования взаимодействия DDAH1 с эзомепразолом. Рентгеновская кристаллография использовалась для определения структуры DDAH1 отдельно и связанного с эзомепразолом с разрешением от 1,6 до 2,9 Å.
Анализ активного центра фермента показывает, что эзомепразол взаимодействует с цистеином активного центра (Cys273) DDAH1. Структурные исследования были подтверждены масс-спектрометрией, которая показала, что цистеин был нацелен эзомепразолом на инактивацию DDAH1.
Ингибирование этого важного сердечно-сосудистого фермента ИПП может помочь объяснить сообщаемую связь между использованием ИПП и повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов и населения в целом. Общая значимость: Наше исследование требует проведения исследований фармаконадзора для мониторинга неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у хронических пользователей ИПП.
Авторы исследования: Clyde A Smith, Afshin Ebrahimpour, Lyudmila Novikova, Dominic Farina, Aaron O Bailey, William K Russell, Antrix Jain, Alexander B Saltzman, Anna Malovannaya, B V Venkataram Prasad, Liya Hu, Yohannes T Ghebre
Отзывы пациентов на omeprazole
Отзывы пациентов на esomeprazole