Ценность комбинированной терапии ацетаминофеном и ибупрофеном по сравнению с монотерапией неясна при лечении острой детской боли. Модель, описывающая взаимодействие между этими двумя препаратами, была бы полезна как для понимания текущей литературы, так и для планирования будущих исследований.
Опубликованные объединенные профили временных эффектов у взрослых, получавших комбинированную или монотерапию после удаления зуба, были использованы для построения модели взаимодействия. Боль измеряли с использованием различий в интенсивности боли (PRID, 0-10) от нуля до восьми часов после операции. Оценки фармакодинамических параметров предполагались одинаковыми у взрослых и детей. Оценки фармакокинетики у детей были масштабированы с использованием аллометрической теории. Подгонка кривой была выполнена с использованием нелинейных моделей смешанных эффектов.
Были получены объединенные данные по взрослым, получавшим восемь однократных и многократных комбинаций доз, а также плацебо. Диапазон доз ибупрофена составлял 100-400 мг, а диапазон доз ацетаминофена – 500-1000 мг. Оценки фармакодинамических параметров, выраженные с использованием уравнения Хилла, составили максимальный эффект (E(MAX)) 4,06 (95% ДИ: 3,24, 5,51), концентрация ацетаминофена, связанная с 50% максимального эффекта препарата (EC(50,ACET)) 11,9 (95% ДИ: 6,0, 49,5) мг·л(-1) , ЕС ибупрофена(50) (ЕС(50,IBU) ) 5,07 (95% ДИ: 3,50, 8,26) мг·л(-1) и коэффициент Хилла 2 (95% ДИ: 1,3, 2,8). Член взаимодействия был зафиксирован на нуле (аддитивное взаимодействие). Моделирование показало, что добавление ацетаминофена к ибупрофену при дозах менее 5 мг·кг(-1) было эффективным, ацетаминофен оказывал минимальный эффект при введении с ибупрофеном в дозах более 5 мг·кг(-1) в ближайшем послеоперационном периоде. Более стойкий обезболивающий эффект был отмечен через 4-8 ч после комбинированного приема.
Этот пример моделирования лекарственного взаимодействия полезен для объяснения нюансов комбинированной терапии и ее влияния на дизайн исследования. Различия в эффекте между монотерапией и комбинированной терапией следует искать при более низких дозах и после непосредственного послеоперационного периода. Комбинированная терапия может увеличить продолжительность обезболивания. Максимальный эффект (E(MAX)) ограничивает ранний дополнительный анальгетический эффект от комбинированной терапии сверх обычно используемых доз.
Авторы исследования: Jacqueline Hannam, Brian J Anderson