Были проведены два исследования для оценки влияния одновременного применения кетоконазола с двумя неседающими антигистаминными препаратами, эбастином и лоратадином, на интервал QTc и на фармакокинетику антигистаминных препаратов.
В обоих исследованиях здоровым субъектам мужского пола (55 в одном исследовании и 62 в другом) было назначено 5-дневное лечение антигистаминными препаратами (эбастин 20 мг qd в одном исследовании и лоратадин 10 мг qd в другом) или только плацебо с использованием заранее определенного графика рандомизации, с последующим к 8 дням одновременного приема кетоконазола в дозе 450 мг/сут/антигистаминного препарата или кетоконазола в дозе 400 мг/сут/плацебо. Серийные ЭКГ и забор крови для анализа на лекарственные средства проводились в начале исследования и на 5-й день исследования (в конце монотерапии) и 13-й (в конце комбинированной терапии). Интервалы QT были скорректированы на частоту сердечных сокращений с использованием формулы QTc = QT /RR(альфа) с особым акцентом на индивидуальные значения альфа, полученные из собственного соотношения QT /RR у каждого субъекта на исходном уровне.
После 5-дневного приема эбастина, лоратадина или плацебо не наблюдалось существенных изменений интервала QTc по сравнению с исходным уровнем. Кетоконазол/плацебо увеличивали среднее значение QTc (95% ДИ) на 6,96 (3,31-10,62) мс в исследовании эбастина и на 7,52 (4,15-10,89) мс в исследовании лоратадина. Среднее значение QTc статистически значимо увеличивалось как при приеме эбастина/кетоконазола (12,21 мс, 7,39-17,03 мс), так и при приеме лоратадина/кетоконазола (10,68 мс, 6,15-15,21 мс), но эти изменения статистически значимо не отличались от увеличения, наблюдаемого при приеме плацебо/кетоконазола (6,96 мс, 3,31-10,62 мс)., Р = 0,08 исследование эбастина, (7,52 мс, 4,15-10,89 мс), Р = 0,26 исследование лоратадина). После добавления кетоконазола средняя площадь под кривой зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC) эбастина увеличилась в 42,5 раза, а его метаболита каребастина – в 1,4 раза. Средняя AUC лоратадина увеличилась в 4,5 раза, а его метаболита дезлоратадина – в 1,9 раза после приема кетоконазола. Ни один субъект не был отозван из-за изменений ЭКГ или побочных эффектов, связанных с приемом лекарств.
Кетоконазол изменял фармакокинетические профили как эбастина, так и лоратадина, хотя эффект первого препарата был сильнее. Одновременное применение эбастина с кетоконазолом привело к незначительному среднему увеличению на 5,25 мс (от -0,65 до 11,15 мс) по сравнению с кетоконазолом с плацебо (6,96 мс), в то время как кетоконазол плюс лоратадин привели к незначительному среднему увеличению на 3,16 мс (от -2,73 до 8,68 мс) по сравнению с кетоконазолом плюс плацебо (7,52 мс). Изменения нескорректированных интервалов QT для обоих антигистаминных препаратов статистически не отличались от изменений, наблюдаемых при применении только кетоконазола. Большее влияние кетоконазола на фармакокинетику эбастина не сопровождалось соответственно большим фармакодинамическим эффектом на реполяризацию сердца.
Авторы исследования: P Chaikin, M S Gillen, M Malik, H Pentikis, G R Rhodes, D J Roberts
Отзывы пациентов на loratadine
Отзывы пациентов на ketoconazole
Отзывы пациентов на desloratadine