Оценить, можно ли предсказать ингибирующую активность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на изоферменты циклооксигеназы (ЦОГ) при терапевтическом применении у людей по их кривым зависимости концентрации от реакции in vitro с использованием анализа цельной крови.
Было набрано двадцать четыре здоровых добровольца мужского пола в возрасте от 20 до 27 лет. Ингибирование изоферментов ЦОГ крови определяли in vitro перед приемом любого лекарственного средства и ex vivo после однократного и повторного приема 7,5 мг мелоксикама однократно, 400 мг ибупрофена три раза в день или 75 мг диклофенака SR однократно в рандомизированном перекрестном исследовании. Выработка тромбоксана В2 (TXB2) во время свертывания крови и простагландина Е2 (PGE2) во время воздействия эндотоксина служила индикаторами активности ЦОГ-1 тромбоцитов и ЦОГ-2 моноцитов соответственно. Лекарственные средства определяли в плазме крови методом внутривенного вливания с хиральным разделением ибупрофена и свободных фракций после равновесного диализа.
Внутриобъектная вариабельность для ЦОГ-1 и ЦОГ-2 на исходном уровне составляла 26 +/- 18 % и 18 +/- 13 % соответственно, а межпредметные различия составили 39% и 36% соответственно. Соотношение IC50s и, в лучшем случае, IC80s показало, что диклофенак и мелоксикам являются селективными ингибиторами ЦОГ-2, а ибупрофен – предпочтительным ингибитором ЦОГ-1 in vitro. Однако после перорального приема ибупрофен ингибировал ЦОГ-2 ex vivo на 80%, тогда как диклофенак ингибировал ЦОГ-1 на 70%. Мелоксикам ингибировал ЦОГ-1 от 30 до 55% в зависимости от повторения дозы и увеличения концентрации в плазме крови. Используя кривые доза-реакция in vitro, ингибирующая активность диклофенака in vivo была адекватно оценена по его циркулирующей концентрации ([-0,18, 0,21] для ЦОГ-1 и [-0,13, -0,03] для ЦОГ-2), но это не относится к ибупрофену в отношении ЦОГ-2 ([-0,14, 0,27]) и мелоксикам на ЦОГ-1 ([0.31, 1.05]). Ограниченная предсказуемость системы не была улучшена за счет учета несвязанной фракции лекарств или переменной хиральной инверсии ибупрофена.
Оценка селективности ЦОГ-2 на основе исследований in vitro и фармакологического моделирования имеет ограниченное клиническое значение. Существует необходимость исследовать селективность ЦОГ при терапевтических концентрациях НПВП в плазме крови с использованием анализа цельной крови ex vivo.< / p>
Авторы исследования: Hubert Blain, Christelle Boileau, Françoise Lapicque, Emmanuelle Nédélec, Damien Loeuille, Cécile Guillaume, Alain Gaucher, Claude Jeandel, Patrick Netter, Jean-Yves Jouzeau
Отзывы пациентов на diclofenac