В процессе раннего открытия лекарств метаболическая стабильность и ингибирование цитохрома Р450 часто используются в качестве инструмента раннего отбора для выявления полезных соединений для дальнейших разработок.
Поэтому надежность данных в этом процессе имеет решающее значение.
В в настоящем исследовании данные о кинетике ферментов in vitro использовались для прогнозирования клиренса in vivo и потенциала лекарственного взаимодействия четырех хорошо известных субстратов CYP2C9 (толбутамид, флувастатин, ибупрофен и диклофенак), которые часто используются в качестве эталонных веществ в программе скрининга.
Количественные прогнозы печеночного клиренса с использованием модели прогнозирования при хорошем перемешивании и CL(int), рассчитанные на основе измерений кинетики ферментов, оказались бесполезными.
Включение и исключение связывания с белками приводили к занижению и завышению, соответственно, клиренса in vivo.
Единственный прогнозируемый клиренс in vivo, который попадал в диапазон сообщаемых измеренных значений, был для флувастатина, когда не учитывалось связывание с белками.
В открытом рандомизированном перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев толбутамид, ибупрофен и флувастатин были исследованы как ингибиторы метаболизма диклофенака и наоборот.
Не было обнаружено, что ни одна из комбинаций не взаимодействует друг с другом in vivo.
Потенциал взаимодействия между лекарственными средствами in vitro был исследован с помощью K(i) определений того же комбинация.
В отличие от предсказаний клиренса, потенциал взаимодействия in vivo был лучше всего предсказан, когда связывание с белками плазмы было включено в различные используемые модели.
Это исследование указывает на неопределенность в расчете кинетики in vivo на основе данных кинетики ферментов in vitro.
Таким образом, метаболический скрининг in vitro может быть поставлен под сомнение как инструмент отбора соединений без доказанной корреляции in vitro и in vivo.
Авторы исследования: Tommy B Andersson, Eva Bredberg, Hans Ericsson, Helena Sjöberg
Отзывы пациентов на diclofenac