Болезнь Альцгеймера (БА) в настоящее время неизлечима, и большинство исследуемых препаратов не прошли клинических испытаний. Одним из объяснений этой неудачи может быть несостоятельность гипотез, фокусирующихся на амилоидах для объяснения патогенеза БА. В последнее время гипотезы, которые сосредоточены на синаптической и метаболической дисфункции, все чаще связаны с БА.
Оцените гипотезы БА, сравнив концентрации нейромедиаторов и метаболитов в ликворе в норме по сравнению с БА.
Метаанализ позволяет статистически сравнивать объединенную существующую спинномозговую жидкость (CSF) данные о маркерах, извлеченные из многочисленных публикаций, для получения более надежной оценки концентраций. Этот метод также предоставляет уникальную возможность быстро проверить гипотезы о БА, используя полученные данные о концентрации ликвора. В Hubmed, Pubmed и Google Scholar был проведен всесторонний поиск опубликованных статей на английском языке без ограничений по дате по ключевым словам “AD”, “CSF” и “human”, а также по маркерам, выбранным для синаптических и метаболических путей. Синаптическими маркерами были ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глютамин и глицин. Метаболическими маркерами были глутатион, глюкоза, лактат, пируват и 8 других аминокислот. Были включены только исследования, в которых измерялись маркеры в AD и контрольной группе (Ctl), предоставлялись средние значения, стандартные ошибки / отклонения и номера субъектов. Данные были извлечены шестью авторами и проверены двумя другими на предмет точности. Данные были объединены с использованием соотношения средних (RoM AD/Ctl) и мета-анализа случайных эффектов с использованием программного обеспечения Cochrane Collaboration Review Manager.
Из 435 выявленных публикаций, после исключения и удаления дубликатов, были включены 35 статей, включающих в общей сложности 605 пациентов с БА и 585 контрольных. Следующие маркеры синаптических и метаболических путей были значительно изменены в AD/контроле: ацетилхолин (RoM 0,36, 95% ДИ 0,24-0,53, p<,0,00001), ГАМК (0,74, 0,58-0,94, p<,0,01), пируват (0,48, 0,24-0,94, p=0,03), глутатион (1,11, 1,01- 1,21, р=0,03), аланин (1,10, 0,98-1,23, р=0,09) и более низкие уровни значимости для лактата (1,2, 1,00-1,47, р=0,05). Следует отметить, что уровни глюкозы и глутамата в ликворе при БА существенно не отличались от контрольных показателей.
Это исследование обеспечивает подтверждение концепции использования метаанализа для проверки гипотез о БА, в частности, с помощью надежных доказательств холинергической гипотезы БА. Наши данные расходятся с другими синаптическими гипотезами об эксайтотоксичности глутамата и гамкергической резистентности к нейродегенерации, учитывая наблюдаемые неизменные уровни глутамата и сниженные уровни ГАМК. Что касается метаболических гипотез, данные подтверждают усиление регуляции анаэробного гликолиза, пентозофосфатного пути (глутатион) и анаплероза цикла трикарбоновых кислот с использованием глутамата. Будущие применения метаанализа указывают на возможность дальнейшей оценки in silico и генерации новых гипотез в области рекламы.
Авторы исследования: Roni Manyevitch, Matthew Protas, Sean Scarpiello, Marisa Deliso, Brittany Bass, Anthony Nanajian, Matthew Chang, Stefani M Thompson, Neil Khoury, Rachel Gonnella, Margit Trotz, D Blaine Moore, Emily Harms, George Per
Отзывы пациентов на glutathione