Предпосылки и цели: Невропатическая боль является серьезной медицинской проблемой, требующей более эффективного лечения с меньшим количеством побочных эффектов. Известно, что сверхактивная глутаматергическая передача через N-метил-d-аспартатные рецепторы (NMDAR) играет роль в центральной сенсибилизации и невропатической боли. Хотя кетамин, антагонист, блокирующий NMDAR-каналы, часто используется при невропатической боли, его профиль побочных эффектов и потенциал злоупотребления побудили к поиску более безопасного и эффективного перорального анальгетика. Было продемонстрировано, что новое пероральное пролекарство AV-101 (l-4 хлорокинуренин), которое в головном мозге превращается в один из самых мощных и селективных антагонистов сайта GlyB NMDAR, проявляет активность на животных моделях невропатической боли. Два исследования фазы 1, описанные здесь, были разработаны для оценки безопасности и фармакокинетики AV-101 в широком диапазоне доз после ежедневного приема в течение 14 дней. В качестве вторичных конечных точек AV-101 оценивали в модели боли, вызванной капсаицином.
Исследование фазы 1A представляло собой одномоментное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с однократной пероральной возрастающей дозой (30-1800 мг) с участием 36 нормальных здоровых добровольцев. Исследование фазы 1B представляло собой одиночное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование многократных возрастающих доз (360, 1080 и 1440 мг/сут) AV-101 с участием 50 нормальных здоровых добровольцев, которым AV-101 или плацебо вводили перорально ежедневно в течение 14 дней подряд. Испытуемым были проведены анализы крови, лабораторные исследования, физикальное обследование, ЭКГ в 12 отведениях, офтальмологическое обследование и различные нейрокогнитивные оценки. Эффект AV-101 оценивали на модели боли, вызванной внутрикожным введением капсаицина (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT01483846).
Две фазы 1, в общей сложности 86 субъектов, продемонстрировали, что до 14 дней перорального приема AV-101, до 1440 мг в день, было безопасен и очень хорошо переносится с помощью AEs количественно и качественно, как и при применении плацебо. Средние значения периода полувыведения AV-101 были одинаковыми для всех доз, составляя в среднем 1,73ч, при этом самые высокие значения Cmax (64,4 мкг/мл) и AUC0-t (196 мкг/мл) для AV-101 наблюдались в группе доз 1440 мг. В модели индуцирования боли капсаицином не было существенных изменений в области под кривой времени боли (AUPC) для оценки спонтанной боли между группами лечения и плацебо на 1-й или 14-й день (первичная конечная точка). Напротив, наблюдалось последовательное снижение через 60-180 мин на 1-й день после введения препарата при аллодинии, механической гипералгезии, тепловой гипералгезии и спонтанной боли, а также на 14-й день после введения препарата при тепловой гипералгезии.
Хотя AV-101 не достиг статистической значимости в уменьшении боли, наблюдалось последовательное снижение боли при аллодинии и механической и тепловой гипералгезии. Учитывая превосходный профиль безопасности и характеристики ПК, продемонстрированные этим исследованием, будущие клинические испытания AV-101 при невропатической боли оправданы. Выводы: В этой статье представлены безопасность и эффективность AV-101, нового перорального пролекарства, продуцирующего мощный и селективный антагонист сайта GlyB рецептора NMDA. Эти данные указывают на то, что AV-101 обладает отличными характеристиками безопасности и эффективности, обеспечивая поддержку для продвижения AV-101 в исследованиях фазы 2 при невропатической боли, и даже предоставляет данные, свидетельствующие о том, что AV-101 может играть определенную роль в лечении депрессии.
Авторы исследования: Mark Wallace, Alexander White, Kathy A Grako, Randal Lane, Allen Jo Cato, H Ralph Snodgrass