Активность ферментов цитохрома Р450 человека (CYPs) демонстрирует высокую межиндивидуальную и внутрииндивидуальную изменчивость, которая определяется генетическими и негенетическими факторами. Используя комбинацию CYP-специфичных зондовых препаратов, фенотипирующие коктейли позволяют одновременно оценивать активность различных изоформ CYP. Целью этого исследования было охарактеризовать показатели фенотипирования базельского коктейля у здоровых мужчин с индуцированной и ингибированной активностью CYP.
В рандомизированном перекрестном исследовании пробные препараты для одновременного фенотипирования CYP1A2 (кофеин), CYP2B6 (эфавиренц), CYP2C9 (лозартан), 2C19 (омепразол), CYP2D6 (метопролол) и CYP3A4 (мидазолам) вводили 16 субъектам без предварительной обработки (исходная), после предварительной обработки комбинацией ингибиторов CYP (ципрофлоксацин, кетоконазол и пароксетин) и после индукции CYP рифампицином. Все испытуемые были генотипированы. Фармакокинетические профили исследуемых препаратов и их основных метаболитов и метаболические соотношения через 2, 4, 6 и 8 ч после применения исследуемого препарата определяли в плазме и сравнивали с соответствующей областью под кривой зависимости концентрации от времени в плазме (AUC).
Базельский фенотипирующий коктейль хорошо переносился всеми испытуемыми независимо от предварительной обработки. Хорошие корреляции метаболических соотношений с соотношениями AUC соответствующих исследуемых препаратов и их метаболитов для всех трех состояний (исходное состояние, ингибирование CYP и индукция CYP) были обнаружены через 2 ч после введения исследуемого препарата для CYP3A4, через 4 ч для CYP1A2 и CYP2C19 и через 6 ч для CYP2B6 и CYP2D6. В то время как ингибирование CYP значительно изменяло соотношения AUC и метаболические соотношения в эти моменты времени для всех шести изоформ CYP, индукция CYP существенно не изменяла соотношения AUC для CYP2C9. Для CYP3A4 были необходимы общие концентрации 1′-гидроксимидазолама после предварительной обработки образцов β-глюкуронидазой, чтобы получить адекватное отражение индукции CYP метаболическим соотношением.
Ингибирование активности CYP может быть обнаружено с помощью базельского фенотипирующего коктейля для всех шести протестированных изоформ CYP в предлагаемые моменты времени. Соотношение AUC лозартана: лозартанкарбоновой кислоты в плазме крови, по-видимому, не подходит для определения индукции CYP2C9. Наблюдаемые метаболические соотношения для ингибированной и индуцированной активности CYP необходимо подтвердить для активных метаболизаторов, и типичные соотношения для субъектов с генетически измененной активностью CYP необходимо будет установить в последующих исследованиях. ClinicalTrials.gov-ID: NCT01386593.
Авторы исследования: Adrian Derungs, Massimiliano Donzelli, Benjamin Berger, Christoph Noppen, Stephan Krähenbühl, Manuel Haschke
Отзывы пациентов на omeprazole
Отзывы пациентов на ciprofloxacin
Отзывы пациентов на metoprolol
Отзывы пациентов на ketoconazole
Отзывы пациентов на rifampicin
Отзывы пациентов на paroxetine