Квизартиниб является пероральным, высокоэффективным и селективным ингибитором следующего поколения FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), который исследуется у пациентов с острым миелоидным лейкозом с мутацией FLT3 — внутренней тандемной дупликации. В этом исследовании лекарственного взаимодействия оценивалась фармакокинетика (ПК) квизартиниба при одновременном применении с сильными или умеренными ингибиторами цитохрома Р4503а (CYP3A).
В этом исследовании с параллельной группой пациенты были рандомизированы для получения: (i) квизартиниба + кетоконазола, (ii) квизартиниба + флуконазола или (iii) только квизартиниба. На 1-28-й день испытуемые получали кетоконазол в дозе 200 мг или флуконазол в дозе 200 мг два раза в день, а на 8-й день все испытуемые получали однократную дозу квизартиниба в дозе 30 мг. Были собраны образцы крови для анализа ПК, смоделированы стационарные параметры ПК путем наложения и оценена безопасность.
Девяносто три здоровых субъекта были рандомизированы, 86 завершили исследование. При одновременном применении с кетоконазолом средние геометрические соотношения (90% доверительный интервал) для максимальной наблюдаемой концентрации квизартиниба в плазме (Cmax) и площади под кривой зависимости концентрации от времени в плазме (AUC) от времени 0, экстраполированной до бесконечности, составили 117% (105%, 130%) и 194% (169%, 223%), соответственно, против только квизартиниба. Моделирование PK в стационарном режиме продемонстрировало ~2-кратное увеличение как Cmax, так и AUC в стационарном состоянии с момента 0 до конца интервала дозирования, когда квизартиниб вводили с кетоконазолом из-за накопления квизартиниба в стационарном состоянии. При одновременном применении с флуконазолом средние геометрические соотношения (90% доверительный интервал) для Cmax и AUC квизартиниба от времени 0, экстраполированные до бесконечности, составляли 111% (100%, 124%) и 120% (104%, 138%), соответственно, против только квизартиниба. В целом, у 5,4% пациентов наблюдались побочные эффекты, связанные с квизартинибом, серьезных побочных эффектов или смертей не было.
Эти результаты предполагают снижение дозы квизартиниба при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A, но не с умеренным или слабым ингибитором CYP3A. Это снижение дозы было осуществлено в ходе 3-й фазы оценки квизартиниба.
Авторы исследования: Jianke Li, Martin Kankam, Denise Trone, Guy Gammon
Отзывы пациентов на fluconazole
Отзывы пациентов на ketoconazole