Целью исследования было определение ферментов цитохрома Р450 (CYP), участвующих в метаболизме оспемифена и его основных гидроксилированных метаболитов, а также изучение влияния ингибиторов и индукторов CYP на фармакокинетику оспемифена.
Исследования метаболизма In vitro проводились с использованием микросом печени человека, для определения роли девяти изоформ CYP в метаболизме оспемифена использовались CYP-селективные ингибиторы и CYP-специфические субстраты. Были проведены два клинических испытания фазы 1 на здоровых женщинах в постменопаузе, в которых изучалось влияние предварительной обработки модуляторами CYP рифампицином, кетоконазолом, флуконазолом и омепразолом на фармакокинетику оспемифена.
Хотя несколько ингибиторов CYP снижали образование метаболитов оспемифена in vitro, ни один из них полностью не блокировал метаболизм. Была подтверждена роль CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6 в метаболизме оспемифена и двух его основных метаболитов, 4-гидроксиоспемифена и 4′-гидроксиоспемифена. Эксперименты in vivo показали, что концентрация оспемифена в сыворотке крови снижалась при предварительной обработке рифампицином, повышалась при предварительной обработке кетоконазолом или флуконазолом и оказывала минимальное влияние при предварительной обработке омепразолом.
Результаты клинической фармакокинетики и данные in vitro свидетельствуют о том, что CYP3A4 играет важную роль в метаболизме оспемифена, но другие изоформы CYP и метаболические пути также вносят свой вклад. Ожидается, что сильные индукторы CYP3A или CYP2C9 (например, рифампицин) уменьшат воздействие оспемифена. Оспемифен следует применять с осторожностью при одновременном применении со слабым ингибитором CYP3A кетоконазолом и не следует применять одновременно с мощным ингибитором CYP3A/CYP2C9/CYP2C19 флуконазолом. Мощный ингибитор CYP2C19 омепразол вряд ли вызовет клинически значимые изменения фармакокинетики оспемифена.
Авторы исследования: Terhi Lehtinen, Ari Tolonen, Miia Turpeinen, Jouko Uusitalo, Jouni Vuorinen, Risto Lammintausta, Olavi Pelkonen, Mika Scheinin
Отзывы пациентов на fluconazole
Отзывы пациентов на omeprazole
Отзывы пациентов на ketoconazole
Отзывы пациентов на rifampicin