Эксайтотоксичность глутамата может способствовать патофизиологии бокового амиотрофического склероза. На животных моделях сниженная избыточная экспрессия переносчика возбуждающих аминокислот 2 (EAAT2) задерживает начало заболевания и продлевает выживаемость, а цефтриаксон повышает активность EAAT2. Мы стремились оценить безопасность и эффективность цефтриаксона при боковом амиотрофическом склерозе в комбинированном клиническом исследовании 1, 2 и 3 фазы.
Это трехэтапное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено в 59 клинических центрах в США и Канаде в период с 4 сентября 2006 года по 30 июля 2012 года. Подходящие взрослые пациенты имели боковой амиотрофический склероз, жизненную способность более 60% от прогнозируемой для возраста и роста, а продолжительность симптомов составляла менее 3 лет. На этапах 1 (фармакокинетика) и 2 (безопасность) участники были случайным образом распределены (2:1) на цефтриаксон (2 г или 4 г в день) или плацебо. На стадии 3 (эффективность) участники, которым был назначен цефтриаксон на стадии 2, получали 4 г цефтриаксона, участники, которым был назначен плацебо на стадии 2, получали плацебо, а новые участники были рандомизированы (2:1) на 4 г цефтриаксона или плацебо. Участники, члены семьи и персонал сайта были замаскированы для назначения лечения. Рандомизация проводилась с помощью компьютеризированной последовательности рандомизации с перестановкой блоков по 3. Участники получали по 2 г цефтриаксона или плацебо два раза в день через центральный венозный катетер, вводимый дома обученным медицинским работником. Чтобы свести к минимуму побочные эффекты со стороны желчевыводящих путей, участники, получавшие цефтриаксон, также получали 300 мг урсодезоксихолевой кислоты два раза в день, а те, кто получал плацебо, получали соответствующие капсулы плацебо. Сопутствующими результатами эффективности были выживаемость и функциональное снижение, измеряемые как наклон баллов по Пересмотренной функциональной шкале оценки бокового амиотрофического склероза (ALSFRS-R). Анализы были сделаны с намерением лечить. Это исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov , номер NCT00349622. Выводы: Этап 3 включал 66 участников из этапов 1 и 2 и 448 новых участников. В общей сложности 340 участников были случайным образом распределены на цефтриаксон и 173 – на плацебо. На этапах 1 и 2 средний показатель ALSFRS-R снижался медленнее у участников, получавших 4 г цефтриаксона, чем у тех, кто получал плацебо (разница 0·51 ед в месяц, 95% ДИ от 0·02 до 1·00, p=0·0416), но на стадии 3 функциональное снижение между группы лечения не различались (0·09, от -0·06 до 0·24, р=0·2370). На 3-й стадии не было зарегистрировано существенных различий в выживаемости между группами (ОР 0·90, 95% ДИ от 0·71 до 1·15, р=0·4146). Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы были более частыми в группе цефтриаксона, чем в группе плацебо (желудочно-кишечные, 245 из 340 [72%] цефтриаксона против 97 из 173 [56%] плацебо, р=0·0004, гепатобилиарные, 211 [62%] против 19 [11%], p<,0·0001). Значительно больше участников, получавших цефтриаксон, имели серьезные побочные эффекты со стороны гепатобилиарной системы (41 участник [12%]), чем те, кто получал плацебо (0 участников). Интерпретация: Несмотря на многообещающие данные 2-й стадии, 3-я стадия этого исследования цефтриаксона при боковом амиотрофическом склерозе не показала клинической эффективности. Адаптивная конструкция позволила плавно переходить от одной фазы к другой, и было показано, что использование центрального венозного катетера в домашних условиях возможно. Финансирование: Национальный институт неврологических расстройств и инсульта.
Авторы исследования: Merit E Cudkowicz, Sarah Titus, Marianne Kearney, Hong Yu, Alexander Sherman, David Schoenfeld, Douglas Hayden, Amy Shui, Benjamin Brooks, Robin Conwit, Donna Felsenstein, David J Greenblatt, Myles Keroack, John T Ki
Отзывы пациентов на ceftriaxone