Ингибиторы глицинового транспортера-1 (GlyT1) могут ослаблять когнитивные нарушения, связанные с шизофренией. Дозозависимое заполнение и целевое воздействие ингибитора GlyT1 PF-03463275 были изучены для обоснования выбора оптимальной дозы для клинического исследования когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.
В исследовании 1 влияние PF-03463275 (10, 20 и 40 мг два раза в день) на активность GlyT1 было проверено с использованием позитронно-эмиссионной томографии и 18F-MK-6577, а также визуального долгосрочного потенцирования (LTP) у пациентов с шизофренией (SZs) и здоровых контрольных субъектов. Кроме того, способность PF-03463275 ослаблять вызванное кетамином нарушение активации цепи “рабочей памяти”, связанной с рабочей памятью, была проверена только у здоровых контрольных субъектов с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии. Впоследствии влияние PF-03463275 (60 мг два раза в день) на активность GlyT1 и долгосрочное потенцирование было исследовано только в SZs (субизучение 2).
PF-03463275 в дозах 10, 20, 40 и 60 мг два раза в день производил ∼44%, 61%, 76% и 83% занятости GlyT1, соответственно, в СЗС с более высоким связыванием лиганда с GlyT1 в подкорковых и кортикальных областях. PF-03463275 не ослаблял никаких эффектов, вызванных кетамином, но улучшал точность рабочей памяти у здоровых контрольных субъектов. PF-03463275 увеличивал долгосрочное потенцирование только при СЗС с пиковыми эффектами при 40 мг два раза в день (≈75% поглощения GlyT1) и с профилем, наводящим на мысль об обратной реакции на дозу U. PF-03463275 хорошо переносился.
Дозозависимое заполнение GlyT1 PF-03463275 является линейным. Хотя PF-03463275 не продемонстрировал признаков облегчения функции рецептора N-метил-D-аспартата в анализе кетамина, он усиливал нейропластичность при СЗС. Эти результаты подтверждают клиническое испытание для проверки способности PF-03463275 улучшать когнитивную реабилитацию в направлении устранения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.
Авторы исследования: Deepak Cyril D’Souza, Richard E Carson, Naomi Driesen, Jason Johannesen, Mohini Ranganathan, John H Krystal, Yale GlyT Study Group