Глюкокортикоидные препараты являются высокоэффективными противовоспалительными средствами, но их хроническое применение связано с серьезными проблемами фармакодинамической безопасности, которые оказывают значительное негативное влияние на качество жизни пациентов.
Ваморолон (VBP15) является первым в своем классе стероидным многофункциональным препаратом, который демонстрирует мощное ингибирование провоспалительных путей NFkB за счет высокоаффинного связывания с глюкокортикоидным рецептором, высокоаффинного антагонизма к минералокортикоидному рецептору и мембраностабилизирующих свойств. Доклинические данные на нескольких мышиных моделях воспаления показали сохранение противовоспалительной эффективности, но потерю большинства или всех побочных эффектов. Экспериментальный подход: Мы сообщаем о первых клинических испытаниях фазы 1 на людях (86 здоровых взрослых мужчин) с использованием однократных возрастающих доз (0,1-20,0 мг/кг) и многократных возрастающих доз (1,0-20 мг/кг/сут, 14 дней лечения). Основные результаты: Ваморолон хорошо переносился при всех уровнях доз. Ваморолон показал фармакокинетические и метаболические профили, сходные с преднизоном. Исследования биомаркеров показали отсутствие побочных эффектов традиционных глюкокортикоидных препаратов (хрупкость костей, нарушение обмена веществ, подавление иммунитета). Подавление надпочечниковой оси было в 10 раз меньше, чем у преднизолона. Была решена кристаллографическая структура ваморолона и проведено сравнение с преднизоном и дексаметазоном. Наблюдалось совпадение в структуре, но различия в конформации в С-кольце, где глюкокортикоиды взаимодействуют с Asn564 глюкокортикоидного рецептора. Предсказанная потеря связывания Asn564 с ваморолоном может лежать в основе потери транскрипционной активности гена. Выводы и интерпретации: Ваморолон является диссоциативным стероидом, который сохраняет высокоаффинное связывание и ядерную транслокацию как глюкокортикоидных (агонистов), так и минералокортикоидных (антагонистов) рецепторов, но не проявляет фармакодинамических проблем безопасности существующих глюкокортикоидных препаратов в дозе до 20 мг/кг/сут.
Авторы исследования: Eric P Hoffman, Valerie Riddle, Maxime A Siegler, Daniel Dickerson, Miroslav Backonja, William G Kramer, Kanneboyina Nagaraju, Heather Gordish-Dressman, Jesse M Damsker, John M McCall
Отзывы пациентов на dexamethasone
Отзывы пациентов на prednisone