Битопертин (RG1678) является ингибитором обратного захвата глицина, который в настоящее время проходит 3-ю фазу испытаний для лечения шизофрении. В этой статье описывается использование физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK) и доклинических данных для получения понимания и прогнозирования клинической фармакокинетики битопертина.
Моделирование фармакокинетики было начато на ранней стадии разработки препарата путем интеграции физико-химических свойств и измерений in vitro в модель крысы PBPK. Сравнение фармакокинетики, предсказанной с помощью моделирования PBPK, с фармакокинетикой, измеренной после внутривенного и перорального введения у крыс и обезьян, показало хорошее совпадение и, таким образом, повысило уверенность в том, что аналогичный подход может быть применен для прогнозирования у людей. После сравнения прогнозируемых концентраций в плазме с концентрациями, измеренными после однократного приема внутрь в первом клиническом исследовании, человеческая модель была уточнена, а затем применена для моделирования фармакокинетики многократных доз.
Измеренные клинические концентрации в плазме крови хорошо согласуются с прогнозами PBPK. Прогнозируемая площадь под кривой зависимости концентрации от времени в плазме (AUC) была в пределах двухкратного наблюдаемого среднего значения для всех уровней дозы. Максимальная концентрация в плазме крови (C max) при более высоких дозах была хорошо предсказана, но примерно в два раза ниже наблюдаемых значений при более низких дозах. Наблюдалось несколько меньшее, чем пропорциональное дозе увеличение как AUC, так и C max, и модельное моделирование показало, что, когда доза превышала 50 мг, растворимость ограничивала долю поглощенной дозы. Уточнение модели поглощения с дополнительными измерениями растворимости и проницаемости дополнительно улучшило соответствие результатов моделирования наблюдаемым данным однократной дозы. Смоделированная фармакокинетика многократных доз с использованием уточненной модели хорошо согласуется с наблюдаемыми данными.
Клиническую фармакокинетику битопертина можно хорошо смоделировать с помощью механистической модели PBPK. Эта модель поддерживает дальнейшее клиническое развитие и обеспечивает ценное хранилище фармакокинетических знаний, полученных о молекуле.
Авторы исследования: Neil Parrott, Dominik Hainzl, Daniela Alberati, Carsten Hofmann, Richard Robson, Bruno Boutouyrie, Meret Martin-Facklam