Инфекции, вызванные Clostridium difficile, представляют угрозу для здоровья, однако в настоящее время не лицензировано ни одно средство для профилактики первичных инфекций C difficile. Считается, что внутривенное введение β-лактамных антибиотиков сопряжено с высоким риском развития инфекции C difficile из-за их выделения с желчью в желудочно-кишечный тракт и нарушения микробиома кишечника. рибаксамаза (SYN-004) представляет собой перорально вводимую β-лактамазу, которая была разработана для внутривенного введения β-лактамных антибиотиков для разложения избытка антибиотиков в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, прежде чем они нарушат микробиом кишечника и приведут к инфекции C difficile. Поэтому мы стремились определить, может ли введение рибаксамазы предотвратить инфекцию C difficile у пациентов, получающих внутривенное введение цефтриаксона по поводу инфекции нижних дыхательных путей, тем самым поддерживая дальнейшее клиническое развитие.
В этом параллельном групповом двойном слепом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 2b мы набрали пациентов, которые были госпитализированы с инфекцией нижних дыхательных путей с индексом пневмонии 90-130 баллов и которые, как ожидалось, будут лечиться цефтриаксоном по крайней мере, на 5 дней. Пациенты были набраны из 54 клинических центров в США, Канаде, Болгарии, Венгрии, Польше, Румынии и Сербии. Мы случайным образом распределили пациентов старше 50 лет на группы (1:1) блоками по четыре человека с помощью интерактивного веб-портала, эти группы были распределены на прием либо 150 мг рибаксамазы, либо плацебо четыре раза в день во время и в течение 72 ч после лечения цефтриаксоном. Все пациенты, клинические исследователи, персонал исследования и персонал спонсора были замаскированы для назначения исследуемых препаратов. Первичной конечной точкой была частота инфицирования C difficile, диагностированная местной лабораторией, у пациентов, получивших по крайней мере одну лечебную дозу, и этот результат оценивался во время лечения и в течение 4 недель после лечения. Это исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov , номер NCT02563106. Результаты: В период с 16 ноября 2015 года по 10 ноября 2016 года мы провели скрининг 433 пациентов для включения в исследование. Из этих пациентов 20 (5%) пациентов были исключены из исследования (16 [4%] пациентов не соответствовали критериям включения, четыре [1%] пациента из-за ограничений дозирования). Мы зарегистрировали и случайным образом распределили 413 пациентов по группам, из которых 207 пациентов были назначены на прием цефтриаксона плюс рибаксамазы, а 206 пациентов были назначены на прием цефтриаксона плюс плацебо. Однако один (<1%) пациент в группе рибаксамазы отозвал свое согласие и не получал лечения рибаксамазой. Во время исследования и в течение 4 недель после лечения антибиотиками у двух (1·0%) пациентов в группе рибаксамазы и у семи (3·4%) пациентов в группе плацебо была диагностирована инфекция C difficile (снижение риска на 2·4%, 95% ДИ -0·6 до 5·9, односторонний p=0·045). Нежелательные явления были одинаковыми в разных группах, но в группе рибаксамазы было зарегистрировано больше смертей (11 смертей против пяти смертей в группе плацебо). Это несоответствие было обусловлено более высокой частотой смертей, связанных с сердечно-сосудистыми причинами, в группе рибаксамазы (шесть смертей против одной смерти в группе плацебо). Интерпретация: У пациентов, получавших внутривенное введение цефтриаксона по поводу инфекций нижних дыхательных путей, пероральный прием рибаксамазы снижал частоту инфекций C difficile по сравнению с плацебо. Дисбаланс в смертности между группами, по-видимому, был связан с основным состоянием здоровья пациентов. Рибаксамаза обладает потенциалом для предотвращения инфекции C difficile у пациентов, получающих внутривенное введение β-лактамных антибиотиков, и наши результаты подтверждают продолжение клинической разработки рибаксамазы для предотвращения инфекции C difficile. Финансирование: Синтетические биологические препараты.
Авторы исследования: John F Kokai-Kun, Tracey Roberts, Olivia Coughlin, Chenxiong Le, Heidi Whalen, Ralph Stevenson, Vincent J Wacher, Joseph Sliman
Отзывы пациентов на ceftriaxone