Бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (VRd) являются стандартной терапией при впервые диагностированной множественной миеломе. Карфилзомиб, ингибитор протеасом следующего поколения, в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (KRd) показал многообещающую эффективность в исследованиях фазы 2 и может улучшить результаты по сравнению с VRd. Мы стремились оценить, превосходит ли режим KRd режим VRd при лечении недавно диагностированной множественной миеломы у пациентов, которые не рассматривались для немедленной аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT).
В этом многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании 3-й фазы (исследование ENDURANCE, E1A11) мы набрали пациентов в возрасте 18 лет и старше с недавно диагностированной множественной миеломой, которые не имели права на немедленную ASCT или не собирались ее проводить. Участники были набраны из 272 общинных онкологических клиник или академических медицинских центров в США. Ключевыми критериями включения были отсутствие множественной миеломы высокого риска и статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0-2. Зарегистрированные пациенты были рандомизированы (1:1) централизованно с использованием переставленных блоков для получения индукционной терапии либо по схеме VRd, либо по схеме KRd в течение 36 недель. Пациенты, завершившие индукционную терапию, затем были рандомизированы (1:1) во второй раз либо на бессрочную поддерживающую терапию, либо на 2 года поддерживающей терапии леналидомидом. Рандомизация была стратифицирована по назначению ASCT при прогрессировании заболевания для первой рандомизации и по полученной индукционной терапии для второй рандомизации. Распределение не было скрыто от исследователей или пациентов. В течение 12 циклов по 3 недели пациенты в группе VRd получали 1,3 мг/м2 бортезомиба подкожно или внутривенно в дни 1, 4, 8 и 11 циклов 1-8, а также в день 1 и день 8 циклов с девяти по двенадцать, 25 мг леналидомида перорально в дни 1-14 и 20 мг перорального дексаметазона в день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, и 12. В течение девяти циклов по 4 недели пациенты в группе KRd получали 36 мг/м2 карфилзомиба внутривенно в течение нескольких дней 1, 2, 8, 9, 15, и 16, 25 мг перорального леналидомида в дни 1-21 и 40 мг перорального дексаметазона в дни 1, 8, 15 и 22. Сопутствующими конечными точками были выживаемость без прогрессирования в фазе индукции и общая выживаемость в фазе поддержания. Первичный анализ был проведен в популяции, намеревающейся лечиться, и безопасность была оценена у пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу назначенного им лечения. Пробная версия зарегистрирована в ClinicalTrials.gov , NCT01863550. Набор на обучение завершен, и продолжается последующая работа на этапе технического обслуживания. Результаты: В период с 6 декабря 2013 года по 6 февраля 2019 года было зарегистрировано 1087 пациентов, которые были случайным образом распределены либо на режим VRd (n=542), либо на режим KRd (n=545). При медиане наблюдения 9 месяцев (IQR 5-23), при втором запланированном промежуточном анализе, медиана выживаемости без прогрессирования составила 34·6 месяцев (95% ДИ 28·8-37·8 ) в группе KRd и 34·4 месяца (30·1 – не поддается оценке) в группа ВРД (коэффициент риска [ОР] 1·04, 95% ДИ 0·83-1·31 , p=0·74). Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп. Наиболее частыми негематологическими нежелательными явлениями, связанными с лечением 3-4 степени, были усталость (34 [6%] из 527 пациентов в группе VRd против 29 [6%] из 526 в группе KRd), гипергликемия (23 [4%] против 34 [6%]), диарея (23 [5%] против 16 [3%]), периферической невропатии (44 [8%] против четырех [<1%]), одышки (девять [2%] против 38 [7%]) и тромбоэмболических осложнений (11 [2%] против 26 [5%]). Смерти, связанные с лечением, произошли у двух пациентов (<1%) в группе VRd (одна кардиотоксичность и один вторичный рак) и у 11 (2%) в группе KRd (четыре кардиотоксичности, две острой почечной недостаточности, одна печеночная токсичность, две дыхательные недостаточности, одно тромбоэмболическое событие и один внезапная смерть). Интерпретация: Режим KRd не улучшал выживаемость без прогрессирования по сравнению с режимом VRd у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой и был более токсичным. Триплетный режим VRd остается стандартом лечения для индукционной терапии у пациентов с впервые диагностированной множественной
миеломой стандартного и среднего риска и является подходящей основой лечения для разработки комбинаций из четырех препаратов. Финансирование: Национальные институты здравоохранения США, Национальный институт рака и Amgen.
Авторы исследования: Shaji K Kumar, Susanna J Jacobus, Adam D Cohen, Matthias Weiss, Natalie Callander, Avina K Singh, Terri L Parker, Alexander Menter, Xuezhong Yang, Benjamin Parsons, Pankaj Kumar, Prashant Kapoor, Aaron Rosenberg,
Отзывы пациентов на dexamethasone
Отзывы пациентов на lenalidomide
Отзывы пациентов на bortezomib
Отзывы пациентов на carfilzomib