Ингибитор пути Hedgehog висмодегиб проявляет рН-зависимую растворимость, и исследования in vitro показали, что висмодегиб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и метаболизируется цитохромом P450 (CYP) 2C9 и 3A4. Целью этого четырехстороннего параллельного исследования у здоровых людей была оценка влияния ингибитора протонной помпы рабепразола, ингибитора P-gp/CYP3A4 итраконазола и ингибитора CYP2C9 и 3A4 флуконазола на фармакокинетику висмодегиба в стационарном состоянии.
Когорты включали контрольную группу (n = 22), в которой висмодегиб в дозе 150 мг вводили один раз в день (QD) в течение 7 дней, и 3 группы, в которых висмодегиб вводили одновременно QD в течение 7 дней с рабепразолом в дозе 20 мг (включая 4-дневный перерыв-in, n = 24), итраконазол 200 мг (n = 22) или флуконазол 400 мг (n = 22).
Площадь под кривой зависимости концентрации висмодегиба от нуля до 24 ч (AUC0-24 ч) в стационарном состоянии была ниже при одновременном применении рабепразола относительно только висмодегиба [среднее геометрическое отношение (GMR), 86,2 (соответствующий 90 % доверительный интервал [ДИ], 76,1, 97,7)]. Не было выявлено влияния итраконазола на стационарную экспозицию висмодегиба [GMR, 96,4 (90 % ДИ 84,9, 109,6)]. Одновременное применение с флуконазолом увеличивало равновесную AUC0-24h висмодегиба [GMR, 130,9 (90 % ДИ 115,2, 148,7)]. Одновременное применение рабепразола, итраконазола и флуконазола оказывало сходное влияние на экспозицию несвязанного висмодегиба и общего висмодегиба.
Результаты этого исследования предполагают, что висмодегиб можно назначать с кислотно-восстановительными средствами и ингибиторами P-gp и CYP без риска клинически значимого фармакокинетическое взаимодействие между лекарственными средствами. КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ. Идентификатор правительства: NCT01772290.
Авторы исследования: Vikram Malhi, Dawn Colburn, Sarah J Williams, Cornelis E C A Hop, Mark J Dresser, Priya Chandra, Richard A Graham
Отзывы пациентов на fluconazole
Отзывы пациентов на itraconazole
Отзывы пациентов на rabeprazole
Отзывы пациентов на vismodegib