Общие сведения и цели: Эрдафитиниб, пероральный селективный ингибитор киназы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), метаболизируется главным образом цитохромом P450 (CYP) 2C9 и 3A4. Целью этого исследования фазы 1 была оценка фармакокинетики и безопасности эрдафитиниба у здоровых участников при одновременном применении с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP2C9 и CYP3A) и итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A4 и P-гликопротеина). Влияние вариантов генотипа CYP2C9 (*1/*1, *1/*2, *1/*3) также было проведено исследование фармакокинетики эрдафитиниба.
В этом открытом одноцентровом исследовании с параллельными группами подходящие здоровые взрослые были рандомизированы по генотипу CYP2C9 для получения лечения А (однократная пероральная доза эрдафитиниба 4 мг) на 1-й день, Лечение В (флуконазол 400 мг/сут перорально) на 1-11-й день., или Лечение С (итраконазол 200 мг/сут перорально) на 1-11-й день. Здоровые взрослые, рандомизированные для лечения В и С, получали однократную пероральную дозу эрдафитиниба в дозе 4 мг на 5-й день. Фармакокинетические параметры, включая среднюю максимальную концентрацию в плазме (Cmax), площадь под кривой (AUC) от времени 0 до 168 ч (AUC168h), AUC от времени 0 до последней количественно определяемой концентрации (AUClast) и AUC от времени 0 до бесконечности (AUC∞), рассчитывали исходя из индивидуальной концентрации в плазме-данные о времени с использованием стандартных методов, не связанных с разделением.
Одновременное применение эрдафитиниба с флуконазолом увеличивало Cmax эрдафитиниба примерно на 21%, AUC168h на 38%, AUClast на 49% и AUC∞ на 48%, в то время как одновременное применение с итраконазолом не приводило к изменению Cmax эрдафитиниба и увеличивало AUC168h на 20%, AUClast на 33% и AUC∞ на 34%. Воздействие эрдафитиниба было сопоставимым у участников с CYP2C9 *1/*2 или *1/*3 и с генотипом CYP2C9 дикого типа. Отношение общего количества эрдафитиниба, выделяемого с мочой (ингибированного к не ингибированному), составляло 1,09, отношение общего количества выделяемого метаболита M6 составляло 1,21, а отношение метаболита к исходному соотношению в моче составляло 1,11, когда одновременное применение эрдафитиниба с итраконазолом сравнивали с однократным приемом эрдафитиниб. Побочные явления, связанные с лечением (ТЭАЭИ), как правило, были 1 или 2 степени тяжести, наиболее часто регистрируемым ТЭАЭИ была головная боль. Не было выявлено никаких проблем с безопасностью при применении однократной дозы эрдафитиниба отдельно и в комбинации с флуконазолом или итраконазолом у здоровых взрослых.
Одновременное применение флуконазола или итраконазола или других умеренных/сильных ингибиторов CYP2C9 или CYP3A4 может увеличить экспозицию эрдафитиниба у здоровых взрослых и, таким образом, может потребовать снижения дозы эрдафитиниба или применения альтернативных сопутствующих препаратов без или с минимальным потенциалом ингибирования CYP2C9 или CYP3A4. Пробная регистрация: ClinicalTrials.gov идентификационный номер: NCT03135106.
Авторы исследования: Italo Poggesi, Lilian Y Li, James Jiao, Peter Hellemans, Freya Rasschaert, Loeckie de Zwart, Jan Snoeys, Marc De Meulder, Rao N V S Mamidi, Daniele Ouellet
Отзывы пациентов на fluconazole
Отзывы пациентов на itraconazole