Популяционный фармакокинетический/фармакодинамический подход (PK/PD) был перспективно интегрирован в клиническую разработку доцетаксела для оценки профиля PK у большой популяции пациентов и изучения системного воздействия как прогностического фактора клинического исхода. Пациенты и методы: Анализ ПК был проведен на первом курсе в 24 исследованиях II фазы монотерапии доцетакселом с использованием четырех рандомизированных схем с ограниченной выборкой. В качестве мер воздействия использовались байесовские оценки клиренса (CL), площади под кривой концентрация-время (AUC), а также пика и продолжительности уровней в плазме, превышающих пороговые уровни. Данные PD включали эффективность, частоту ответа, время до первого ответа и время до прогрессирования (TTP) при раке молочной железы и немелкоклеточном раке легкого (NSCLC), а также токсичность, нейтропению 4 степени и фебрильную нейтропению при первом курсе и время до начала задержки жидкости. Анализ PK/PD проводился с использованием логистических и многомерных регрессионных моделей Кокса.

Внедрение протокола PK прошло успешно. Большинство зарегистрированных пациентов (721 из 936, 77%) были отобраны, и 68% были оценены на ПК (640 пациентов). AUC доцетаксела при первом приеме была значимым предиктором (P = 0,0232) ТТП при НМРЛ (n = 151). CL доцетаксела был сильным независимым предиктором (P &lt, .0001) как нейтропении 4 степени, так и фебрильной нейтропении (n = 582). Кумулятивная доза была самым сильным предиктором (P &lt, .0001) времени до начала задержки жидкости (n = 631). Однако продолжительность воздействия более 0,20 мкмоль/л (0,16 мкг/мл) на первом курсе была независимым предиктором (Р = 0,0029). Немногие пациенты (n = 25,4%) получали рекомендованную премедикацию дексаметазоном.

Первый курс доцетаксела PK является предиктором гематологической токсичности первого курса, а также задержки жидкости, которая носит кумулятивный характер. Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов имеют снижение CL доцетаксела на 27% и подвергаются более высокому риску токсичности. В настоящее время в этой популяции проводится оценка начальной дозы 75 мг/м2. Перспективное внедрение крупномасштабной популяционной оценки PK/PD возможно на ранних этапах разработки лекарств, и этот подход позволяет получить клинически значимые результаты.

Авторы исследования: R Bruno, D Hille, A Riva, N Vivier, W W ten Bokkel Huinnink, A T van Oosterom, S B Kaye, J Verweij, F V Fossella, V Valero, J R Rigas, A D Seidman, B Chevallier, P Fumoleau, H A Burris, P M Ravdin, L B Sheiner

Источник на английском языке

Отзывы пациентов на dexamethasone

Отзывы пациентов на docetaxel