Охарактеризовать популяционную фармакокинетику трабектедина (ET-743, Yondelis(R)) у онкологических больных.
В общей сложности 603 пациента (945 циклов) получали внутривенное введение трабектедина в качестве монотерапии в дозах от 0,024 до 1,8 мг/м(2) и вводили в виде 1-, 3- или 24-часовой инфузии каждые 21 день, 1- или 3-часовой инфузии в анализ включали 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла или 1-часовую инфузию ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 21 день. Для наилучшего описания набора данных индекса с использованием программного обеспечения NONMEM V была разработана открытая фармакокинетическая модель с четырьмя отделениями с линейным выведением, линейным и нелинейным распределением в глубокие и неглубокие периферические отделы соответственно и контактным отделением от неглубокого отделения. Было исследовано влияние выбранных ковариат пациентов на фармакокинетику трабектедина. Оценка модели проводилась с использованием графиков соответствия и измерений относительной погрешности для тестового набора данных. Для оценки ковариационного влияния на фармакокинетику трабектедина было проведено моделирование.
Средний (SD) период полувыведения трабектедина составлял приблизительно 180 (61,4) часов. Накопление в плазме крови было ограничено при введении трабектедина каждые 3 недели. Системный клиренс (31,5 л/ч, коэффициент вариации 51%) был на 19,2% выше у пациентов, получавших одновременно дексаметазон. Типичные значения объема распределения в стационарном состоянии для пациентов мужского и женского пола составляли 6070 л и 5240 л соответственно. В пределах изученного диапазона возраст, переменные размера тела, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, общий билирубин, клиренс креатинина, альбумин, общий белок, статус работы Восточной кооперативной онкологической группы и наличие метастазов в печени статистически не были связаны с фармакокинетическими параметрами трабектедина. Фармакокинетические параметры трабектедина были одинаковыми при всех оцененных длительностях инфузии и режимах дозирования.
Интеграция фармакокинетических данных трабектедина продемонстрировала линейную элиминацию, пропорциональность дозы до 1,8 мг/м(2) и независимую от времени фармакокинетику. Фармакокинетическое влияние дексаметазона и половых ковариат, вероятно, ограничено, учитывая умеренную или большую межиндивидуальную фармакокинетическую вариабельность трабектедина. Противорвотный и гепатопротекторный эффекты по-прежнему являются веским основанием для рекомендации дексаметазона в качестве поддерживающей терапии трабектедина.
Авторы исследования: Juan Jose Perez-Ruixo, Peter Zannikos, Sarapee Hirankarn, Kim Stuyckens, Elizabeth A Ludwig, Arturo Soto-Matos, Luis Lopez-Lazaro, Joel S Owen
Отзывы пациентов на dexamethasone
Отзывы пациентов на trabectedin