Кинурениновый путь (КП) представляет собой стратегическую метаболическую систему, которая сочетает в себе регуляцию возбудимости нейронов через функцию глутаматного рецептора и нейровоспаление через другой метаболит КП.
Этот путь имеет большие перспективы в лечении депрессии и суицидального поведения.
Модулятор КП AV-101 (4-хлорокинуренин, 4-Cl-KYN), пероральное пролекарство 7-хлорокинуреновой кислоты (7-Cl-KYNA), антагонист глицинового сайта N-метил-D-аспартатного рецептора (NMDAR) и 4-хлор-3-гидроксиантраниловой кислоты (4-Cl-3-HAA), супрессор агониста NMDAR хинолиновой кислоты (QUIN), является многообещающим потенциальным антидепрессантом, который нацелен на функционирование глутамата через KP. Однако недавнее плацебо-контролируемое клиническое исследование AV-101 при депрессии показало отрицательный результат.
В связи с этим возникает вопрос о том, может ли AV-101 проникать в мозг и эффективно воздействовать на NMDAR и KPDAR.
Для решения этой проблемы десять здоровые ветераны вооруженных сил США (средний возраст = 32,6 ± 6,11 лет, 1 женщина) завершили рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование фазы 1 для изучения дозозависимого влияния AV-101 (720 и 1440 мг) на активность NMDAR, измеренную с помощью слухового аппарата в диапазоне γ-частот.- реакция состояния (АССР 40 Гц) и ЭЭГ в состоянии покоя. Линейные смешанные модели показали, что 1440 мг AV-101, но не 720 мг, увеличивали 40 Гц ASSR и 40 Гц ASSR γ-когерентность фазы между испытаниями по сравнению с плацебо.
AV-101 также увеличивал 4-Cl-KYN, 7-Cl-KYNA, 4-Cl-3-HAA, 3-HAA и KYNA дозозависимым образом, не влияя на KYN и QUIN. AV-101 был безопасным и хорошо переносимым.
Эти результаты подтверждают воздействие на мозг 1440 мг AV-101 у людей, что согласуется с блокадой межнейронной блокады NMDAR.
В будущих исследованиях следует протестировать более высокие дозы AV-101 при депрессии.
Суицидальное поведение, которое было связано с высоким уровнем QUIN и низким уровнем KYNA, также является потенциальной мишенью для AV-101.
Авторы исследования: Nicholas Murphy, Nithya Ramakrishnan, Bylinda Vo-Le, Brittany Vo-Le, Mark A Smith, Tabish Iqbal, Alan C Swann, Sanjay J Mathew #, Marijn Lijffijt #