Бортезомиб, противоопухолевое средство для лечения рецидивирующей множественной миеломы и лимфомы мантийных клеток, подвергается метаболизму путем окислительного деборонирования ферментами цитохрома Р450 (CYP), в первую очередь CYP3A4 и CYP2C19. Омепразол, ингибитор протонной помпы, в основном метаболизируется CYP2C19 и демонстрирует высокое сродство к нему. В этом исследовании изучалось, влияет ли одновременное применение омепразола на фармакокинетику, фармакодинамику и профиль безопасности бортезомиба у пациентов с запущенным раком. Также была исследована вариабельность фармакокинетики бортезомиба в зависимости от полиморфизма фермента CYP. Пациенты и методы: Это открытое перекрестное исследование фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств проводилось в семи учреждениях США и Европы в период с января 2005 по август 2006 года. Пациенты с прогрессирующими солидными опухолями, неходжкинской лимфомой или множественной миеломой, в возрасте >/=18 лет, весом >/=50 кг и ожидаемой продолжительностью жизни >/=3 месяца, имели право на участие. Пациенты получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в дни 1, 4, 8 и 11 в течение двух 21-дневных циклов, плюс омепразол в дозе 40 мг утром 6-10 дней и вечером 8-го дня в цикле 1 (последовательность 1) или цикле 2 (последовательность 2). На 21-й день 2-го цикла пациенты, получающие пользу от терапии, могут продолжать получать бортезомиб в течение шести дополнительных циклов. Образцы крови для фармакокинетической/фармакодинамической оценки отбирали до и в различные моменты времени после введения бортезомиба на 8-й день циклов 1 и 2. Также отбирали образцы крови для фармакогеномики. Фармакокинетические параметры рассчитывали путем несопоставимого анализа данных о концентрации и времени в плазме для введения бортезомиба на 8-й день циклов 1 и 2 с использованием программного обеспечения WinNonlin версии 4.0.1.a. Фармакодинамический профиль оценивали с помощью анализа ингибирования 20S протеасом в цельной крови. В исследование были включены двадцать семь пациентов (средний возраст 64 года), 12 в последовательности 1 и 15 в последовательности 2, включая восемь и девять пациентов, подлежащих фармакокинетической оценке, соответственно. Фармакокинетические параметры бортезомиба были аналогичны при применении бортезомиба отдельно или с омепразолом (максимальная концентрация в плазме 120 против 123 нг/мл, площадь под кривой зависимости концентрации от времени в плазме от 0 до 72 часов 129 против 135 нг. ч/мл). Фармакодинамические параметры также были схожими (максимальный эффект 85,8% против 93,7%, площадь под кривой процент ингибирования-время в течение 72 часов 4052 против 3910 % х ч), различия не были статистически значимыми. Фармакогеномный анализ не выявил значимых взаимосвязей между полиморфизмами фермента CYP и фармакокинетическими/фармакодинамическими параметрами. Токсичность была в целом одинаковой у пациентов в последовательности 1 и последовательности 2, а также между циклом 1 и циклом 2 в обеих последовательностях лечения. Из 26 обследованных пациентов 13 (50%) были оценены как получающие пользу от бортезомиба в конце 2-го цикла и продолжали получать лечение.
При одновременном применении с омепразолом не наблюдалось влияния на фармакокинетику, фармакодинамику и профиль безопасности бортезомиба. Одновременное применение бортезомиба и омепразола вряд ли вызовет клинически значимые лекарственные взаимодействия и вряд ли окажет влияние на эффективность или безопасность бортезомиба.
Авторы исследования: David I Quinn, John Nemunaitis, Jyotsna Fuloria, Carolyn D Britten, Nashat Gabrail, Lorrin Yee, Milin Acharya, Kai Chan, Nadine Cohen, Assen Dudov
Отзывы пациентов на omeprazole
Отзывы пациентов на bortezomib