Изучить влияние возраста на фармакокинетику и фармакодинамику ксимелагатрана. Дизайн исследования: Это было открытое рандомизированное перекрестное исследование 3 х 3 с 4 днями исследования, разделенными периодами вымывания по 7 дней. Субъекты: Испытуемые включали 6 здоровых молодых мужчин (в возрасте 20-27 лет) и 12 здоровых пожилых мужчин и женщин (в возрасте 56-70 лет).
Все испытуемые получали внутривенную инфузию мелагатрана в дозе 2 мг в течение 10 минут с последующей, в рандомизированной последовательности, таблеткой ксимелагатрана с немедленным высвобождением в дозе 20 мг во время завтрака, таблеткой ксимелагатрана с немедленным высвобождением в дозе 20 мг натощак и подкожной инъекцией ксимелагатрана в дозе 7,5 мг. Основными переменными были концентрация мелагатрана в плазме, активная форма ксимелагатрана, и активированное частичное тромбопластиновое время (APTT), измерение времени свертывания ex vivo, используемое для демонстрации ингибирования тромбина.
После перорального и подкожного введения ксимелагатран быстро всасывался и биотрансформировался в мелагатран, его активную форму и доминирующее соединение в плазме. Структура метаболитов в плазме и моче была одинаковой у молодых и пожилых пациентов после перорального и подкожного введения ксимелагатрана клиренс мелагатрана коррелировал с функцией почек, в результате чего примерно на 40% (после внутривенного введения мелагатрана) до 60% (после перорального и подкожного введения ксимелагатрана) экспозиция мелагатрана у пожилых людей была выше, чем у пожилых. молодые субъекты. Почечный клиренс мелагатрана составлял 7,7 л/ч и 4,9 л/ч у молодых и пожилых пациентов соответственно. Межиндивидуальная вариабельность площади под кривой зависимости концентрации мелагатрана от времени в плазме крови была низкой после всех режимов лечения (вариация коэффициента 12-25%). Средняя биодоступность мелагатрана у пациентов молодого и пожилого возраста составляла приблизительно 18 и 12% соответственно после перорального приема ксималагратана и 38 и 45% соответственно после подкожного введения ксимелагатрана. Биодоступность мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана не зависела от того, кормили ли испытуемых или натощак, хотя концентрация мелагатрана в плазме крови достигала максимума примерно на 1 час позже в условиях питания, чем натощак, из-за опорожнения желудка при использовании таблетированной формы с немедленным высвобождением. Увеличение АЧТВ при увеличении концентрации мелагатрана в плазме крови не зависело от возраста.
Не было выявлено возрастных различий в абсорбции и биотрансформации ксимелагатрана, и наблюдаемые различия в воздействии мелагатрана могут быть объяснены различиями в функции почек у молодых и пожилых пациентов.
Авторы исследования: Linda C Johansson, Lars Frison, Ulrika Logren, Gunnar Fager, David Gustafsson, Ulf G Eriksson