Атрофия мышц, анорексия и нарушение метаболической регуляции являются распространенными побочными эффектами цитотоксической химиотерапии, оказывающими дозозависимое влияние на эффективность лечения и снижающими качество жизни и смертность. Экстракты конопли сативы и аналоги основного фитоканнабиноида Δ9-тетрагидроканнабинола десятилетиями использовались для уменьшения вызванной химиотерапией потери аппетита и тошноты. Однако психоактивные побочные эффекты ограничивают их клиническую полезность, и они малоэффективны против потери веса. Недавно мы установили, что непсихоактивный фитоканнабиноид каннабигерол (CBG) стимулирует аппетит у здоровых крыс без нейромоторных побочных эффектов. В настоящем исследовании оценивалось, ослабляет ли CBG анорексию и/или другие кахектические эффекты, вызванные химиотерапевтическим агентом широкого спектра действия цисплатином.
Цисплатин в дозе 6 мг/кг (внутривенно) индуцировал острый кахектический фенотип у взрослых самцов крыс Lister-hooded. В общей сложности 66 крыс были случайным образом распределены по группам, получавшим только носитель, только цисплатин или цисплатин и 60 или 120 мг/кг CBG (po, b.i.d.). Пищевое поведение, массу тела и двигательную активность регистрировали в течение 72 часов, после чего крыс умерщвляли для посмертного вскрытия. анализы. Атрофию миофибры, синтез белка и нарушение регуляции аутофагии оценивали в скелетных мышцах, метаболические профили в плазме крови получали с помощью нецелевого 1Н-ЯМР метабономики, а уровни эндоканнабиноидоподобных липоаминов количественно определяли в плазме и гипоталамусе с помощью целевой ВЭЖХ-МС/МС липидомики.
CBG (120 мг/кг) незначительно увеличивал потребление пищи, преимущественно через 36-60 часов (p<,0,05), и значительно уменьшал вызванную цисплатином потерю веса с 6,3% до 2,6% через 72 часа (p<,0,01). Цисплатин-индуцированная атрофия скелетных мышц была связана с повышенным уровнем кортикостерона в плазме (3,7 против 13,1 нг/мл, p<,0,01), наблюдаемым избирательно в волокнах MHC типа IIx (p<,0,05) и IIb (p<,0,0005), и была отменена фармакологическим спасением нарушенного Akt/S6-опосредованный синтез белка и процессы аутофагии. Метабономический анализ плазмы показал, что введение цисплатина вызывало широкий спектр аберрантных метаболических фенотипов (q2Ŷ=0,5380, р=0,001), включая изменения метаболизма глюкозы, аминокислот, холина и липидов, цитратного цикла, функции кишечного микробиома и нефротоксичности, которые были частично нормализованы при лечении CBG (q2Ŷ=0,2345, р=0,01). Липидомный анализ гипоталамуса и плазмы выявил обширную вызванную цисплатином дисрегуляцию центральных и периферических липоаминов (29/79 и 11/26 соответственно), включая обратимое повышение системных концентраций N-ацилглицина, которые были отрицательно связаны с антикахектическими эффектами лечения CBG.
Эндоканнабиноидоподобные липоамины могут играть до сих пор непризнанную роль в метаболических побочных эффектах, связанных с химиотерапией, при этом подсемейство N-ацилглицина, в частности, идентифицировано как потенциальная терапевтическая мишень и/или биомаркер анаболических вмешательств. Лечение на основе CBG может представлять собой новый терапевтический вариант лечения кахексии, вызванной химиотерапией, что требует исследования на моделях кахексии, несущей опухоль.
Авторы исследования: Daniel I Brierley, Joe R Harman, Natasha Giallourou, Emma Leishman, Anna Emily Roashan, Ben A D Mellows, Heather B Bradshaw, Jonathan R Swann, Ketan Patel, Benjamin J Whalley, Claire M Williams