Сверхэкспрессия циклин-зависимой киназы 12 (CDK12) вовлечена в рак молочной железы, но неясно, играет ли она первичную или только совместную онкогенную роль.
Здесь мы показываем, что трансгенная сверхэкспрессия CDK12 в молочной железе мыши сама по себе достаточна для того, чтобы вызвать рак молочной железы. возникновения множественных и мультифокальных опухолей, в то время как в сотрудничестве с известными онкогенами он способствует более раннему возникновению опухоли и метастазированию.
Интегративные транскриптомные, метаболомные и функциональные данные показывают, что гиперактивация серин-глицин-одноуглеродной сети является метаболическим признаком, присущим CDK12-индуцированным опухолевым процессам..
Последовательно, в ретроспективных когортных исследованиях пациентов и в ксенотрансплантатах, полученных от пациентов, опухоли молочной железы, сверхэкспрессирующие CDK12, демонстрируют положительный ответ на химиотерапию на основе метотрексата, нацеленную на метаболические изменения, индуцированные CDK12, в то же время будучи внутренне невосприимчивыми к другим типам химиотерапии.
В ретроспективный анализ пациентов с раком молочной железы с отрицательным гормональным рецептором и положительным лимфатическим узлом, рандомизированных в адъювантном исследовании III фазы на 1-летнюю химиотерапию на основе метрономного метотрексата или без поддерживающей химиотерапии, показал, что высокий статус CDK12 предсказывает резкое снижение частоты отдаленных метастазов у пациентов, получавших химиотерапию v.
необработанный ар.Таким образом, связывая прогрессирование опухоли с метаболическим перепрограммированием, CDK12 создает реальную уязвимость для терапии рака молочной железы и может представлять собой подходящий сопутствующий биомаркер для таргетной антиметаболической терапии рака молочной железы человека.
Авторы исследования: M G Filippone, D Gaglio, R Bonfanti, F A Tucci, E Ceccacci, R Pennisi, M Bonanomi, G Jodice, M Tillhon, F Montani, G Bertalot, S Freddi, M Vecchi, A Taglialatela, M Romanenghi, F Romeo, N Bianco, E Mu
Отзывы пациентов на methotrexate