Когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, предсказывают плохие функциональные исходы, но в настоящее время нет одобренной фармакотерапии. В этом исследовании изучалось, улучшает ли ингибитор глицинового транспортера-1 BI 425809 когнитивные способности у пациентов с шизофренией.
Это фаза 2, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное групповое исследование (81 центр, 11 стран), случайным образом распределенные амбулаторные пациенты (в возрасте 18-50 лет) с шизофренией, получающие стабильное лечение, для дополнительного приема один раз в день внутрь BI 425809 2 мг, 5 мг, 10 мг или 25 мг или плацебо (1:1:1:1:2) в течение 12 недель. Лечение назначалось блоками с использованием технологии интерактивного реагирования, пациенты, исследователи и весь персонал исследования были замаскированы для группового назначения. Первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем общего сводного показателя T-балла MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) на 12-й неделе. Шесть предопределенных моделей доза-реакция были оценены с использованием процедуры множественного сравнения и подхода к моделированию с использованием повторных измерений смешанной модели для оценки доказательств неравномерной зависимости доза-реакция для улучшения когнитивных функций с помощью BI 425809. Осуществлялся мониторинг нежелательных явлений. Анализ безопасности включал всех рандомизированных пациентов, получивших одну или несколько доз исследуемого препарата, анализ эффективности включал пациентов из этой группы, у которых также были доступные исходные данные и по крайней мере одно измерение после начала лечения для первичной или вторичной конечной точки. Это исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov , номер NCT02832037. Результаты: 509 пациентов были рандомизированы в период с 25 апреля 2018 года по 4 октября 2019 года (BI 425809 2 мг, n=85, 5 мг, n=84, 10 мг, n=85, 25 мг, n=85, плацебо, n=170 444 (87%) завершены 12-недельное лечение. Пять из шести моделей дозозависимого эффекта показали статистически значимое преимущество BI 425809 по сравнению с плацебо (линейное [t=2·55, p=0·015], линейное по log [t=2·56, p=0·015], Emax [t=2·75, p=0·0089], сигмовидный Emax [t=2·98, p=0·0038], логистический [t=2·77, p=0·0085]). Попарные сравнения показали большее среднее улучшение по сравнению с исходным уровнем в общем сводном T-балле MCCB на 12-й неделе при приеме BI 425809 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо (скорректированная средняя разница 1·98 [95% ДИ 0·43-3·53 ] по 10 мг и 1·73 [0·18-3·28] для 25 мг, стандартизированный размер эффекта 0·34 для 10 мг и 0·30 для 25 мг). Нежелательные явления были сбалансированы по группам, о них сообщили у 50 (59%) из 85 пациентов, принимавших BI 425809 в дозе 2 мг, 44 (52%) из 84 на 5 мг, 35 (41%) из 85 на 10 мг, 36 (42%) из 85 на 25 мг и 74 (44%) из 170 на плацебо. Интерпретация: BI 425809 улучшил когнитивные способности через 12 недель у пациентов с шизофренией, дозы 10 мг и 25 мг показали наибольший отрыв от плацебо. Если эти обнадеживающие результаты подтвердятся в ходе испытаний фазы 3, BI 425809 может обеспечить эффективное лечение когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Финансирование: Берингер Ингельхайм.
Авторы исследования: W Wolfgang Fleischhacker, Jana Podhorna, Martina Gröschl, Sanjay Hake, Yihua Zhao, Songqiao Huang, Richard S E Keefe, Michael Desch, Ronald Brenner, David P Walling, Emilio Mantero-Atienza, Kazuyuki Nakagome, Stephane