Предыдущие сообщения подтвердили концепцию о том, что концентрации мессенджерной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) для ферментов цитохрома Р450 (CYP) в мононуклеарных клетках периферической крови могут предсказывать системную активность ферментов. Мы исследовали, могут ли изменения в экспрессии мРНК для CYP1A2,CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 в лимфоцитах периферической крови (PBL) служить суррогатными маркерами изменений активности фермента CYP после введения рифампицина.
На 1-й и 9-й день исследования 12 здоровым добровольцам вводили кофеин в дозе 100 мг, дебризохин в дозе 10 мг и омепразол в дозе 40 мг перорально, а также мидазолам в дозе 0,025 мг/кг внутривенно. Образцы крови и мочи собирали в течение 8 ч после введения препарата. Испытуемые принимали рифампицин в дозе 300 мг (n = 6) или 600 мг (n = 6) ежедневно в течение 2-8 дней. Общую РНК выделяли из PBLs на 1-й и 9-й день, и экспрессию мРНК для ферментов CYP и hGAPDH определяли с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой в реальном времени. Активность CYP1A2 оценивали путем вычисления отношения AUC параксантина к кофеину в плазме крови (коэффициент метаболизма кофеина, CMR), активность CYP2C19 по индексу гидроксилирования 2-часового омепразола (HI), активность CYP2D6 по коэффициенту извлечения дебризохина с мочой (DBRR) и активность CYP3A4 по клиренсу мидазолама.
Медиана клиренса мидазолама (от 0,362 до 0,740 л/кг/ч), омепразола HI (от 0,752 до 0,214), CMR (от 0,365 до 0,450) и DBRR (от 0,406 до 0,479) значительно изменились после приема рифампицина, что соответствует ожидаемой индукции фермента. Содержание мРНК CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4 было измерено во всех образцах. мРНК CYP2C19 обнаруживалась непоследовательно. Не было обнаружено значимых корреляций между изменениями активности фермента и экспрессией мРНК с помощью ранговой корреляции Спирмена.
Результаты не подтверждают использование анализов экспрессии мРНК для ферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 в PBLS в качестве суррогатов для количественной оценки изменений системной активности ферментов в условиях индукции ферментов.
Авторы исследования: Curtis E Haas, Daniel Brazeau, Denise Cloen, Brent M Booker, Valerie Frerichs, Colleen Zaranek, Reginald F Frye, Thomas Kufel
Отзывы пациентов на omeprazole