Вандетаниб является селективным ингибитором рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и перестроенной во время трансфекции (RET) передачи сигналов, показан для лечения медуллярного рака щитовидной железы. Мы исследовали потенциальные лекарственные взаимодействия между вандетанибом и метформином [субстрат для переноса органических катионов 2 (OCT2), NCT01551615], дигоксином [субстрат для P-гликопротеина (P-gp), NCT01561781], мидазоламом [субстрат для цитохрома P450 (CYP) 3A4, NCT01544140], омепразолом (ингибитор протонной помпы) или ранитидином. (антагонист гистаминовых Н2-рецепторов, оба NCT01539655).
Четыре открытых исследования фазы I были проведены на здоровых добровольцах: n = 14 (метформин), n = 14 (дигоксин), n = 17 (мидазолам), n = 16 (омепразол), n = 18 (ранитидин). Три из них включали следующие схемы лечения: метформин 1000 мг ± вандетаниб 800 мг, мидазолам 7,5 мг ± вандетаниб 800 мг или дигоксин 0,25 мг ± вандетаниб 300 мг. Рандомизированное исследование включало только вандетаниб в дозе 300 мг, а затем либо (i) омепразол в дозе 40 мг (1-4-й дни) и омепразол + вандетаниб (5-й день), либо (ii) ранитидин в дозе 150 мг (1-й день) и ранитидин + вандетаниб (2-й день). Основной целью была оценка фармакокинетики метформина, дигоксина, мидазолама и вандетаниба.
Вандетаниб + метформин увеличивали площадь метформина под кривой зависимости концентрации от времени в плазме от нуля до бесконечности (AUC0-∞) и максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме (Cmax) на 74 и 50 % соответственно и снижали средний геометрический почечный клиренс метформина (CLR) на 52 % по сравнению с только метформин. Вандетаниб + дигоксин увеличивали площадь дигоксина под кривой концентрация-время от нуля до последней поддающейся количественному определению концентрации (AUC0-последняя) и Cmax на 23 и 29 % соответственно по сравнению с одним дигоксином, при этом CLR снижался только на 9 %. Вандетаниб не оказывал влияния на экспозицию мидазолама. Экспозиция вандетаниба не изменялась при одновременном применении с омепразолом/ранитидином. Комбинации лечения, как правило, хорошо переносились.
Пациентам, получающим вандетаниб одновременно с метформином/дигоксином, может потребоваться дополнительный мониторинг метформина/дигоксина с коррекцией дозы при необходимости. Вандетаниб с субстратами CYP3A4 или омепразолом/ранитидином вряд ли приведет к клинически значимым взаимодействиям между лекарственными средствами.
Авторы исследования: Susanne Johansson, Jessica Read, Stuart Oliver, Mark Steinberg, Yan Li, Eleanor Lisbon, David Mathews, Philip T Leese, Paul Martin
Отзывы пациентов на omeprazole
Отзывы пациентов на ranitidine
Отзывы пациентов на vandetanib