Целью настоящего исследования было охарактеризовать фармакокинетику перорального ингибитора протеасом, иксазомиба, у пациентов с солидными опухолями и умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, чтобы дать рекомендации по дозировке.
Подходящие взрослые с запущенными злокачественными новообразованиями, для которых не было доступно дальнейшее эффективное лечение, получали однократную дозу иксазомиба на 1-й день фармакокинетического цикла, пациенты с нормальной функцией печени, умеренной печеночной недостаточностью или тяжелой печеночной недостаточностью получали 4 мг, 2,3 мг или 1,5 мг соответственно. Образцы крови для фармакокинетической характеристики однократной дозы собирали в течение 336 ч после приема препарата. После взятия проб пациенты могли продолжать получать иксазомиб на 1, 8 и 15-й дни 28-дневными циклами.
Из 48 включенных в исследование пациентов (13, 15 и 20 в группах с нормальной, средней и тяжелой степенью тяжести соответственно) у 43 была проведена оценка фармакокинетики. Иксазомиб быстро всасывался (среднее время достижения максимальной концентрации составляло 0,95-1,5 ч) и хорошо связывался с белками плазмы, причем средняя доля связывания (~99%) в трех группах была одинаковой. У пациентов с умеренной/тяжелой печеночной недостаточностью (комбинированная группа) средние геометрические коэффициенты наименьших квадратов (90% доверительный интервал) для несвязанной и общей нормализованной по дозе площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до времени последней количественной концентрации по отношению к группе с нормальной функцией печени составляли 1,27 (0,75, 2,16) и 1,20 (0,79, 1,82) соответственно. У семи (15%) из 48 пациентов наблюдались побочные эффекты, связанные с приемом лекарств 3-й степени, побочных эффектов, связанных с приемом лекарств 4-й степени, не было.
У пациентов с умеренной/тяжелой печеночной недостаточностью несвязанная и общая системная экспозиции иксазомиба были на 27% и 20% выше, соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени. Пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу иксазомиба до 3 мг.
Авторы исследования: Neeraj Gupta, Michael J Hanley, Karthik Venkatakrishnan, Raymond Perez, Robin E Norris, John Nemunaitis, Huyuan Yang, Mark G Qian, Gerald Falchook, Richard Labotka, Siqing Fu