Пути PI3K/AKT и рецепторов андрогенов нарушены при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (mCRPC), опухоли с функциональным статусом потери PTEN имеют гиперактивированную передачу сигналов AKT. Двойное ингибирование пути с помощью ингибитора AKT ипатасертиба плюс абиратерон может иметь большую пользу, чем только абиратерон. Мы стремились сравнить ипатасертиб плюс абиратерон с плацебо плюс абиратерон у пациентов с ранее нелеченным mCRPC с потерей PTEN опухоли или без нее.
Мы провели рандомизированное двойное слепое исследование 3-й фазы на 200 объектах в 26 странах или регионах. Пациенты в возрасте 18 лет и старше с ранее не лечившимся бессимптомным или умеренно симптоматичным mCRPC, у которых было прогрессирующее заболевание и статус эффективности Eastern Collaborative Oncology Group 0 или 1, были рандомизированы (1:1, метод перестановки блоков) для получения ипатасертиба (400 мг один раз в день перорально) плюс абиратерон (1000 мг один раз в день перорально). и преднизолон (5 мг два раза в день перорально) или плацебо плюс абиратерон и преднизолон (с тем же графиком дозирования). Пациенты получали исследуемое лечение до прогрессирования заболевания, невыносимой токсичности, выхода из исследования или завершения исследования. Факторами стратификации были предшествующая терапия на основе таксана гормоночувствительного рака предстательной железы, тип прогрессирования, наличие висцеральных метастазов и статус потери PTEN опухоли с помощью иммуногистохимии. Пациенты, исследователи и спонсор исследования были замаскированы для распределения лечения. Сопутствующими конечными точками были оцененная исследователем рентгенологическая выживаемость без прогрессирования в популяции с потерей PTEN с помощью иммуногистохимии и в популяции с намерением лечить. Это исследование продолжается и зарегистрировано в ClinicalTrials.gov , NCT03072238. Результаты: В период с 30 июня 2017 года по 17 января 2019 года 1611 пациентов прошли скрининг на соответствие критериям, и 1101 (68%) был зачислен, 554 (50%) были отнесены к группе плацебо-абиратерона и 547 (50%) к группе ипатасертиба-абиратерона. На момент отсечения данных (16 марта 2020 г.) средняя продолжительность наблюдения составляла 19 месяцев (диапазон 0-33). У 521 (47%) пациента, у которых были опухоли с потерей PTEN с помощью иммуногистохимии (261 в группе плацебо-абиратерона и 260 в группе ипатасертиба-абиратерона), медиана рентгенологической выживаемости без прогрессирования составила 16,5 месяцев (95% ДИ 13·9-17·0 ) в плацебо-абиратероне группа и 18·5 месяцев (16·3-22·1 ) в группе ипатасертиба и абиратерона (отношение рисков [ОР] 0·77 [95% ДИ 0·61-0·98 ], p=0·034, значимый при α=0·04). В популяции, планирующей лечение, медиана выживаемости без прогрессирования составила 16·6 месяцев (95% ДИ 15·6-19·1 ) в группе плацебо-абиратерона и 19·2 месяца (16·5-22·3 ) в группе ипатасертиба-абиратерона (ОР 0·84 [95% ДИ 0·71-0·99 ], p=0·043, незначимо при α=0·01). Нежелательные явления 3 степени или выше произошли у 213 (39%) из 546 пациентов в группе плацебо-абиратерона и у 386 (70%) из 551 пациента в группе ипатасертиба-абиратерона, нежелательные явления, приведшие к прекращению приема плацебо или ипатасертиба, произошли у 28 (5%) в группе плацебо-абиратерона. группе и 116 (21%) в группе ипатасертиба-абиратерона. Смерть из-за нежелательных явлений, которые считались связанными с лечением, произошла у двух пациентов (<1%, острый инфаркт миокарда [n=1] и инфекция нижних дыхательных путей [n=1]) в группе плацебо-абиратерона и у двух пациентов (<1%, гипергликемия [n=1] и химический пневмонит [n=1]) в группе ипастасертб-абиратерона. Интерпретация: Ипатасертиб плюс абиратерон значительно улучшили рентгенологическую выживаемость без прогрессирования по сравнению с плацебо плюс абиратерон среди пациентов с mCRPC с опухолями с потерей PTEN, но не было существенной разницы между группами в популяции, намеревающейся лечить. Нежелательные явления соответствовали известным профилям безопасности каждого средства. Эти данные свидетельствуют о том, что комбинированное ингибирование AKT и сигнального пути андрогенных рецепторов ипатасертибом и абиратероном является потенциальным методом лечения мужчин с mCRPC с потерей PTEN, популяции с плохим прогнозом. Финансирование: F Hoffmann-La Roche и Genentech.
Авторы исследования: Christopher Sweeney, Sergio Bracarda, Cora N Sternberg, Kim N Chi, David Olmos, Shahneen Sandhu, Christophe Massard, Nobuaki Matsubara, Boris Alekseev, Francis Parnis, Vagif Atduev, Gary L Buchschacher Jr, Rustem Gaf
Отзывы пациентов на abiraterone