Доклинические наблюдения о том, что уничтожение клеток хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) дексаметазоном (DEX) усиливалось за счет сопутствующего ингибирования тирозинкиназы Брутона и киназ януса (JAKs), побудили провести исследование II фазы, чтобы определить, можно ли усилить клинические реакции на ибрутиниб с помощью DEX и ингибитора JAK руксолитини.
Пациенты, получавшие ибрутиниб в дозе 420 мг ежедневно в течение 2 месяцев или с аномальным уровнем β2M в сыворотке крови через 6 месяцев или с персистирующей лимфаденопатией или спленомегалией через 12 месяцев, были рандомизированы для получения ДЕКС 40 мг на 1-4-й день 4-недельного цикла в течение шести циклов (три пациента) или с руксолитиниб в дозе 15 мг в день 1-21 каждого цикла (пять пациентов). Дозирование руксолитиниба основывалось на предыдущей фазе I триа.
Симптомы отмены стероидов и значительное снижение уровня IgG в сыворотке крови наблюдались у всех пациентов независимо от их воздействия руксолитини.
У пациента, принимавшего ДЕКС без руксолитини, наблюдалась смертельная инвазивная грибковая инфекция.
Полные ответы, ожидаемые при добавлении руксолитиниба, не были получены.
Исследования экспрессии генов показали, что руксолитиниб отключил передачу сигналов интерферона в клетках ХЛЛ и включил гены, связанные с активацией NFkB TNF-α. Руксолитиниб повышал уровень TNF-α в крови к 3-му циклу и снижал уровень ингибирующего цитокина IL-10. Эти результаты предполагают, что руксолитиниб высвобождает активирующие сигналы для клеток ХЛЛ, которые сохраняются у пациентов, принимающих ибрутини.
Эта ингибирующая передача сигналов JAK может способствовать терапевтической активности ибрутини.
Таким образом, ингибиторы JAK не дают дополнительной пользы ибрутинибу для контроля заболевания и должны использоваться с осторожностью у пациентов с ХЛЛ.
Сочетание глюкокортикоидов с ибрутинибом может увеличить риск серьезных инфекций.
Авторы исследования: David E Spaner, Yuxuan Luo, Guizhei Wang, Jennifer Gallagher, Hubert Tsui, Yonghong Shi
Отзывы пациентов на dexamethasone
Отзывы пациентов на ruxolitinib