Криптококковый менингит – это тяжелая грибковая инфекция, которая возникает главным образом в условиях прогрессирующего иммунодефицита и остается основной причиной смертей, связанных с ВИЧ, во всем мире. Наилучшая индукционная терапия для снижения смертности от криптококкового менингита, ассоциированного с ВИЧ, неясна, особенно в условиях ограниченных ресурсов, где лечение токсичности, связанной с лекарственными препаратами, связанными с более сильными противогрибковыми препаратами, является сложной задачей.
Оценить наилучшую индукционную терапию для снижения смертности от ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита, сравнить профили побочных эффектов различных методов лечения. Методы поиска: Мы провели поиск по Специализированному регистру Группы инфекционных заболеваний Кокрейна, CENTRAL, MEDLINE (PubMed), Embase (Ovid), LILACS (BIREME), Африканскому индексу Medicus и Индексу Medicus для региона Юго-Восточной Азии (IMSEAR) с 1 января 1980 года по 9 июля 2018 года. Мы также провели поиск на Платформе Регистрации международных клинических испытаний Всемирной организации здравоохранения (ICTRP ВОЗ), ClinicalTrials.gov , и реестр ISRCTN, а также тезисы отдельных конференций, опубликованные в период с 1 июля 2014 года по 9 июля 2018 года. Критерии отбора: Мы включили рандомизированные контролируемые исследования, в которых сравнивалась индукционная противогрибковая терапия, применявшаяся при первом эпизоде ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита. Сравнения могут включать различные индивидуальные или комбинированные методы лечения или одни и те же противогрибковые методы лечения с разной продолжительностью индукции (менее двух недель или две или более недель, последнее является текущим стандартом лечения). Мы включили данные независимо от возраста, географического региона или дозы препарата. Мы не указывали никаких языковых ограничений. Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо проверили названия и тезисы, определенные с помощью стратегии поиска. Мы получили полные тексты потенциально приемлемых исследований для оценки приемлемости и извлекли данные с использованием стандартизированных форм. Основные исходы включали смертность через 2 недели, 10 недель и 6 месяцев, среднюю скорость очистки спинномозговой жидкости от грибков в первые две недели лечения и разделение СПИДа (DAIDS) на три или четыре лабораторных события. Используя модели случайных эффектов, мы определили объединенный коэффициент риска (RR) и 95% доверительный интервал (ДИ) для дихотомических исходов, а также средние различия (MD) и 95% ДИ для непрерывных исходов. Для прямого сравнения 10-недельной смертности мы оценили достоверность доказательств, используя подход GRADE. Мы провели сетевой мета-анализ с использованием многомерной мета-регрессии. Мы смоделировали различия в лечении (ОР и 95% ДИ) и определили ранжирование лечения для двухнедельных и 10-недельных исходов смертности, используя поверхность под кривой кумулятивного ранжирования (SUCRA). Мы оценили транзитивность, сравнив распределение модификаторов эффекта между исследованиями, локальную несогласованность с помощью подхода с разделением узлов и глобальную несогласованность с использованием моделирования взаимодействия между разработками и обработками. Для сетевого мета-анализа мы применили модифицированный подход GRADE для оценки достоверности доказательств 10-недельной смертности.
Мы включили 13 подходящих исследований, в которых приняли участие 2426 участников, и сравнили 21 вмешательство. Все исследования проводились на взрослых, и все, кроме двух исследований, были проведены в условиях ограниченных ресурсов, включая 11 из 12 исследований с данными о смертности за 10 недель.В ходе прямых попарных сравнений, оценивающих 10-недельную смертность, одно исследование, проведенное в четырех странах Африки к югу от Сахары, предоставило данные для нескольких ключевых сравнений. Через 10 недель эти данные показали, что у пациентов, получавших однонедельный курс дезоксихолата амфотерицина В (AmBd) и флуцитозина (5FC) с последующим приемом флуконазола (FLU) на 8-14-й день, смертность была ниже по сравнению с (i) двухнедельным приемом AmBd и 5FC (ОР 0,62, 95% ДИ 0,42 до 0,93, 228 участников, 1 исследование), (ii) две недели AMBD и ГРИППА (ОР 0,58, 95% ДИ 0,39-0,86, 227 участников, 1 исследование), (iii) одна неделя AmBd с двумя
неделями ГРИППА (ОР 0,49, 95% ДИ 0,34-0,72, 224 участника, 1 исследование) и (iv) две недели 5FC и ГРИППА (ОР 0,68, 95% ДИ 0,47-0,99, 338 участников, 1 исследование). Доказательства для каждого из этих сравнений были умеренной достоверности. Что касается других результатов, то этот сокращенный однонедельный режим приема AmBd и 5FC имел аналогичный клиренс от грибков (MD 0,05 log10 КОЕ/мл/день, 95% ДИ -0,02- 0,12, 186 участников, 1 исследование), а также более низкий риск развития анемии третьей или четвертой степени (ОР 0,31, 95% ДИ 0,16- 0,60, 228 участников, 1 исследование) по сравнению с двухнедельным режимом приема AmBd и 5FC. Для 10-недельной смертности сравнение двух недель приема 5FC и гриппа с двумя неделями приема AmBd и 5FC (ОР 0,92, 95% ДИ 0,69-1,23, 340 участников, 1 исследование) или две недели лечения ОРВИ и гриппа (ОР 0,85, 95% ДИ 0,64-1,13, 339 участников, 1 исследование) не показали разницы в смертности, при этом данные для обоих сравнений были с умеренной степенью достоверности.Когда двухнедельная комбинация AmBd и 5FC сравнивалась с одной только AmBd, объединенные данные показали более низкую смертность через 10 недель (ОР 0,66, 95% ДИ 0,46-0,95, 231 участник, 2 исследования, доказательства средней достоверности).При сравнении двухнедельной АМБ и гриппа с одной только АМБ в объединенных данных не было различий в 10-недельной смертности (ОР 0,94, 95% ДИ 0,55-1,62, 371 участник, 3 исследования, доказательства с низкой степенью достоверности).Одна неделя AmBd и 5FC с последующим гриппом на 8-14-й день была лучшим режимом индукционной терапии после сравнения с 11 другими режимами для 10-недельной смертности в сетевом мета-анализе, с общим рейтингом SUCRA 88%. Выводы авторов: В условиях ограниченных ресурсов однонедельная терапия на основе AmBd и 5FC, вероятно, превосходит другие схемы лечения ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита. Полностью пероральный режим в течение двух недель 5FC и FLU может быть альтернативой в условиях, когда AmBd недоступен или внутривенная терапия не может быть безопасно введена. Мы не обнаружили никакой пользы для смертности от комбинации двухнедельной АмВд и ГРИППА по сравнению с одной только АмВд. Учитывая отсутствие данных исследований у детей и ограниченные данные из стран с высоким уровнем дохода, наши результаты дают ограниченные рекомендации по лечению у этих пациентов и в других условиях.
Авторы исследования: Mark W Tenforde, Adrienne E Shapiro, Benjamin Rouse, Joseph N Jarvis, Tianjing Li, Ingrid Eshun-Wilson, Nathan Ford
Отзывы пациентов на fluconazole