Синдром Альпорта (AS) – наследственная нефропатия, характеризующаяся прогрессирующей почечной недостаточностью, потерей слуха и поражением глаз. Были описаны многочисленные мутации гена COL4A5, кодирующего альфа-5-цепь коллагена IV типа, устанавливающие молекулярную причину АС. Целью настоящего исследования было выявление корреляций генотип-фенотип, которые полезны при клиническом консультировании. Были проанализированы мутации COL4A5 (n=267) у мужчин, включая 23 немецкие семьи Альпорт.
Экзоны гена COL4A5 подвергали ПЦР-амплификации и скринингу с помощью Саузерн-блоттинга, прямого секвенирования или денатурирующего градиентного гель-электрофореза. Фенотипы были получены с помощью вопросников или извлечены из 44 публикаций в литературе. Данные были проанализированы с помощью статистики Каплана-Мейера, тестов chi(2) и Крускала-Уоллиса.
Представлены данные о генотипе-фенотипе для 23 немецких семей Альпорт. Анализ этих данных и мутаций, опубликованных в литературе, показал, что тип мутации является значимым предиктором возраста терминальной стадии почечной недостаточности (ESRF). Фенотипы почек пациентов можно было сгруппировать в три когорты: (1) большие перестройки, сдвиг кадра, нонсенс и сплайс-донорские мутации имели средний возраст ESRF 19,8+/-5,7 лет, (2) неглициновые или 3′-глицин-миссенс мутации, делеции/вставки в кадре. и мутации акцептора сплайсинга имели средний возраст ESRF 25,7+/-7,2 года и меньшее количество внепочечных симптомов, (3) замены 5′ глицина приводили к еще более позднему началу ESRF в 30,1+/-7,2 года. Замены глицина происходили реже de novo, чем все другие мутации (5,5% против 13,9%). Однако из-за эволюционного преимущества их умеренного фенотипа они были наиболее распространенными мутациями. Было обнаружено, что внутрисемейный фенотип индивидуальной мутации очень согласуется с проявлением глухоты, лентиконуса и временной точки начала ESRF.
Знание мутации добавляет значительную информацию о прогрессировании почечных и внепочечных заболеваний у мужчин с Х-сцепленным АС. Мы предполагаем, что значительная прогностическая значимость генотипа пациента должна быть включена в классификацию фенотипа Альпорта.
Авторы исследования: Oliver Gross, Kai-Olaf Netzer, Romy Lambrecht, Stefan Seibold, Manfred Weber