В клиническом исследовании фазы 2 120 пациентов с цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией, рефрактерной или резистентной к стандартной терапии, были рандомизированы поровну на 3 дозы перорального лечения марибавиром, и у 70% была обнаружена ДНК ЦМВ в плазме крови в течение 12 недель.
При начале исследования стандартная диагностика Генотипирование UL97 было доступно для 71 пациента, при этом у 60 (85%) были выявлены хорошо охарактеризованные мутации устойчивости к ганцикловиру, которые не препятствовали терапевтическому ответу на марибави.
Центральное лабораторное тестирование ряда кодонов UL97 (288-468), не полностью охваченных стандартным генотипированием, было проведено у 93 пациентов. предметы в базелине.
Это не выявило ранее известных мутаций устойчивости к марибавиру, но выявило атипичные мутации у 3 субъектов, включая замену P-петли F342Y и замены АТФ-связывающей области K359E/Q. С помощью рекомбинантного фенотипирования K359E и K359Q каждый из них обеспечивал почти 4-кратное увеличение 50% ингибирующей концентрации ганцикловира (EC50) без резистентности к марибавиру, тогда как F342Y обеспечивал 6-кратное увеличение EC50 ганцикловира и 4,5-кратное увеличение EC50 марибавира. Субъект с F342Y, обнаруженным на исходном этапе, не достиг клиренса ДНК ЦМВ в плазме крови после 12 недель терапии марибавиром, и позже у него развилась дополнительная замена UL97 H411Y, которая, как известно, приводит к увеличению EC50 MBV в 12-20 раз.
Было показано, что комбинация F342Y и H411Y увеличивает марибавир EC50 на 56-fol.
Диагностическое генотипирование UL97 следует расширить, чтобы охватить АТФ-связывающую область, начинающуюся с кодона 335, чтобы обеспечить возможность выявления атипичных мутаций резистентности и дальнейшей корреляции их клинической значимости.
Авторы исследования: Sunwen Chou, Jingyang Wu, Kening Song, Tien Bo
Отзывы пациентов на ganciclovir